子痫前期孕妇血清Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF、PLGF水平及其与病情严重程度的相关性＊

龚源 张燕 刘爱胜 崔普芳 钟伟传 凌秀婷

子痫前期（preeclampsia，PE）指妊娠前血压正常的妇女在妊娠20周后出现高血压、尿蛋白、水肿及头痛等临床症状，为妊娠期特有的一种疾病，其发病率为3%～5%，且约15%的早产也是由PE所引起的，是孕产妇死亡的主要原因之一[1-2]。PE病因及发病机制十分复杂，目前公认PE是由缺血缺氧（胎盘）学说、血管活性成分比例失衡、血管内皮细胞损伤及免疫系统紊乱等多种机制共同作用所引起孕妇多系统功能紊乱及心、肝、肾等多脏器损害，从而可导致其多种血清相关标记物水平出现异常[3-5]。为此，本研究对PE和健康非PE孕妇血清中同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素 C（cystatin C，Cys C）、尿微量白蛋白（urine microalbumin，UmAlb）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 及 胎 盘 生 长 因 子（placental growth factor，PLGF）水平进行了对比分析，并探讨其与PE病情严重程度相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月-2020年12月在深圳市龙华区人民医院妇产中心就诊并确诊为PE孕妇87例为PE组，选取同期健康孕妇120例为对照组，纳入标准：（1）PE组符合文献[6]《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》中PE诊断标准；（2）孕周≥20周；（3）有规律产检和资料完整；（4）单胎孕妇；（5）自愿并积极配合。排除标准：（1）伴有实质器官性、免疫性及血液性等基础疾病孕妇；（2）伴有慢性高血压、心脏病、肝病、肾病及糖尿病；（3）甲状腺功能异常；（4）有免疫治疗史。PE组轻度48例，重度39例[轻、重度子痫分级标准：血压持续在 140～160/90～140 mmHg，并且尿蛋白（1+）为轻度，若血压持续升高≥160/110 mmHg，出现尿蛋白（3+），并有明显的头痛头晕、呕吐等症状为重度]；年龄23～49岁，平均（32.56±8.91）岁；孕周20～29周，平均（25.02±3.18）周。对照组年龄22～50岁，平均（33.07±9.78）岁；孕周21～30周，平均（25.73±3.65）周。两组年龄、孕周等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者及家属知情同意本研究，研究经医院伦理委员会批准。

1.2 仪器及试剂

AE275全自动酶免分析仪（深圳爱康科技公司）；AU5800全 自 生 化分析仪、Hcy、Cys C及UmAlb试剂盒（美国Backman公司）；VEGF和PLGF试剂盒（上海臻科生物科技公司）。

1.3 方法

采集空腹静脉血5～6 ml于无抗凝剂的干燥管内，室温静置30 min后分离血清。Hcy、Cys C及UmAlb水平采用AU5800全自生化分析仪进行分析，VEGF和PLGF水平采用酶联免疫吸附（ELISA）法进行检测。所有操作严格按仪器和试剂盒说明书要求进行，专人负责检测，成批次分析，确保结果的准确性和可比性。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，相关性采用Spearman分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组 Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF 及 PLGF 水平比较

PE组孕妇血清中Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平明显高于对照组，而PLGF水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比较（±s）

表1 两组Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比较（±s）

组别 Hcy（μmol/L） Cys C（mg/L） UmAlb（mg/L） VEGF（pg/ml） PLGF（pg/ml）PE 组（n=87） 15.06±4.79 1.42±0.38 17.20±5.13 6.12±1.30 128.13±35.27对照组（n=120） 8.37±2.51 0.74±0.25 3.04±0.82 2.68±0.75 260.52±59.04 t值 6.015 8 7.219 0 18.062 1 9.212 8 6.702 0 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同严重程度 PE 孕妇 Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比较

重度PE组孕妇血清中Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平明显高于轻度PE组，而PLGF水平明显低于轻度PE组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同严重程度PE孕妇Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比较（±s）

表2 不同严重程度PE孕妇Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比较（±s）

组别 Hcy（μmol/L） Cys C（mg/L） UmAlb（mg/L） VEGF（pg/ml） PLGF（pg/ml）轻度PE组（n=48） 12.62±3.25 1.07±0.31 9.08±2.57 3.95±1.02 179.51±42.68重度PE组（n=39） 18.06±5.93 1.85±0.52 27.19±8.36 8.79±1.64 64.89±15.34 t值 4.958 2 5.374 2 10.364 1 7.920 5 8.240 9 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 相关性分析

经Spearman相关性分析，PE组孕妇血清中Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平与病情严重程度呈 正 相 关（r=0.615 4、0.672 1、0.794 7、0.721 0，P＜0.05）， 而 PLGF 水 平 呈 负 相 关（r=-0.590 2，P＜0.05）。

3 讨论

PE是女性妊娠20周后所新发的一种以高血压和蛋白尿为主要临床特征，并伴有恶心呕吐、水肿、眼花、头痛及上腹疼痛等症状的多系统功能紊乱性疾病，轻者可导致胎儿生长受限、早产及孕产妇抽搐或昏迷，重者可导致孕产妇及胎儿死亡，并可增加母婴日后患心血管疾病的风险[7-8]。PE主要病理变化为血管内皮细胞损害、全身细小动脉痉挛，各系统灌流减少，从而导致多器官损伤，严重威胁母婴健康，且PE发病早、病情变化快，严重损害肝、肾等靶器官，且围生儿病死率高。因此，早诊断、早治疗对降低PE并发症及病死率显得十分重要。

Hcy是人体内一种含硫氨基酸，当其代谢过程中酶缺陷和/或叶酸（FA）及B族维生素缺乏时，其水平可明显升高。有研究表明，Hcy水平升高除可促使血管壁弹性纤维溶解，抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合及抑制和降解内源性NO，促进内皮素合成分泌，影响血管舒张外，还可通过增强低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的自身氧化而影响脂质代谢，导致血管内皮细胞损害，从而诱发PE的发生[9-10]。Cys C是一种由122个氨基酸构成的小分子碱性非糖化蛋白质，其分泌及排泄不受任何外来因素影响，是监测肾功能早期损害的敏感指标[11-13]。UmAlb是肾小球病变早期诊断的重要指标之一，肾小球轻微损伤可引起UmAlb明显升高[14]。有研究表明，肾脏是PE最常累及的脏器，可引起肾小球毛细血管通透性增高，导致尿蛋白[11-13]。本研究结果显示，PE孕妇Hcy、Cys C及UmAlb水平明显高于健康非PE孕妇，且随病情的加重而升高，这表明Hcy水平改变可能与PE的发生和发展有密切关系，而Cys C及UmAlb水平改变说明PE孕妇的肾脏受到不同程度的损害。因此，加强Hcy、Cys C及UmAlb水平监测对PE及早诊断、病情判断及治疗具有重要的临床意义。

VEGF是一种重要的血管因子，在血管形成、肿瘤生长和发展、胎盘血管修复过程及动脉粥样硬化等方面发挥着重要的调节作用。有研究表明，PE孕妇由于胎盘缺血、缺氧，导致其细胞凋亡、坏死，从而导致VEGF水平升高，且随着血管损伤程度的加重而随之升高，而VEGF水平的升高，进一步促进血管形成，加重病情[3，15-16]。本研究结果显示，PE孕妇VEGF水平明显升高，且与病情严重程度有关，这除了可能与VEGF可促进纤溶酶原激活物和其蛋白质分解酶的释放，降解毛细血管基底膜，诱导新生血管形成有关外，还可能与其通过VEGF/VEGFR2所介导的信号通路调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性的改变，控制血管的新生有关。

PLGF是一种由胎盘合体滋养层细胞合成的促血管生成因子，对滋养层细胞和内皮细胞有独特的调节作用，能促进新生血管生成，与PE的发生密切相关[17]。有研究表明，PE孕妇胎盘绒毛由于拥挤而使合体滋养层细胞缺血、缺氧，导致PLGF水平显著降低[18-20]。本研究结果显示，PE孕妇PLGF水平明显低于健康非PE孕妇，且重度组低于轻度组（P＜0.05），这可能与PLGF结合其配体后介导内皮与基质细胞，促进滋养细胞增殖、分化，诱导内皮细胞增殖、迁移及抗内皮细胞凋亡，并增加血管通透性和低浓度VEGF的生物学活性有关。此外，结果还显示，PE孕妇Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平与病情严重程度分级存在一定的相关性，这可能与维持血管内皮细胞功能平衡的多种因素互相作用失衡有关。

综上所述，PE孕妇 Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平明显升高，而PLGF水平明显降低，且与病情严重程度分级有关。因此，加强上述生化指标水平监测对PE的早期诊断、病情判断、治疗及发病机制的研究有重要的参考价值。