利拉鲁肽联合前列地尔对糖尿病足患者的影响

何巧灵 李东玲 张佳露 何美男 龙娟

糖尿病足是糖尿病患者下肢远端神经异常和周围血管病变相关的足部感染、溃疡等症状的一种疾病，主要表现为足部疼痛、足部溃疡等，多为缺血、神经病变和感染所致，若不及时治疗，随着病情发展会导致足溃疡和感染，可致死致残[1]。治疗主要以修复足部创面微环境，改善其病理状态，促进创面恢复，并结合控糖、抗感染等常规治疗。前列地尔具有扩张血管，抑制血小板聚集，改善微循环的作用，而利拉鲁肽不仅可调节糖脂代谢，还能有效改善血管内皮功能，促进内皮细胞功能，进而有助于足部创面愈合[2]。基于此，研究以利拉鲁肽联合前列地尔进行治疗，总结其临床效果和其对胰岛素样生长因子结合蛋白 -3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）、Toll样 受 体 9（tolllike receptor 9，TLR9）水平影响，旨在了解其对糖尿病足病变的作用和机制，从而为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年2月-2020年2月收治的76例糖尿病足患者。纳入标准：（1）符合糖尿病足诊断标准，经影像学确诊；（2）临床资料完整；（3）均为2型糖尿病。排除标准：（1）合并心、脑、肝、肾功能不全或严重疾病；（2）糖尿病以外原因导致的足病；（3）对研究药物过敏；（4）拒绝或不配合治疗。按随机数表法将其分为观察组与对照组，每组38例。其中男34例，女42例；年龄40～78岁，平均（56.34±4.21）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。研究获本院伦理研究委员会批准，患者知情并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 对照组 予以前列地尔治疗，方法如下：静脉推注前列地尔（北京泰德制药股份有限公司，国药准字 H10980023，规格：1 ml∶5 μg）1～2 ml+10 ml生理盐水，1次/d。治疗周期为3个月。

1.2.2 观察组 在对照组基础上予以利拉鲁肽进行治疗，方法如下：皮下注射利拉鲁肽[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20160037，规格：3 ml∶18 mg]0.6 mg，1 次 /d，治疗 2 周后剂量增加至1.2 mg，1次/d。治疗周期为3个月。

1.3 观察指标及评价标准

分别于治疗前后取患者空腹静脉血约3 ml，3 000 r/min，离心 10 min，取上清液测定糖化血红蛋白（HbA1c）及血清IGFBP-3、TLR9水平。

1.3.1 临床疗效 以临床症状及Wanger分级作为疗效评价标准，若经治疗后患者临床症状消失，足部溃疡愈合则为治愈；若经治疗临床症状明显改善，足部溃疡愈合＞85%，Wanger分级下降2级则为显效；若经治疗后有所好转，足部溃疡创口愈合≥45%，Wanger分级下降1级则为有效；未达上述标准即足部溃疡创口愈合＜45%，经治疗后临床症状及相关检查结果显示无改变或加重，而足部溃疡未愈合，Wanger分级无变化则为无效。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 血糖指标 使用雅培瞬感扫描式动态血糖监测仪测定两组患者治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）水平，并采用酶联免疫吸附试验，使用美国R&D Systems试剂盒测定两组患者治疗前后HbA1c水平，相关操作严格按试剂盒说明书进行。同时采用动态血糖监测系统测定两组患者治疗前后平均血糖波动幅度（MAGE）、日间血糖平均绝对差（MODD）及血糖在目标范围内时间（TIR）。

1.3.3 血清IGFBP-3、TLR9水平 采用ELISA及Deco配套试剂盒测定两组患者血清IGFBP-3和TLR9水平，相关操作严格按试剂盒说明书进行。

1.3.4 不良反应 记录两组患者治疗期间恶心、呕吐、头晕、头痛、低血糖不良反应发生情况，并进行对比。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率为94.74%，对照组总有效率为76.32%，观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组血糖指标比较

治疗前，两组 FBG、PBG、HbA1c、MAGE、MODD、TIR水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组FBG、PBG、HbA1c、MAGE、MODD水平均较治疗前降低，且观察组较对照组低（P＜0.05），TIR水平较治疗前显著升高，且观察组较对照组高（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血糖指标比较（±s）

表3 两组患者血糖指标比较（±s）

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=38） 8.32±1.43 5.47±1.23* 11.45±2.32 7.24±1.16* 9.26±2.15 6.12±1.33*对照组（n=38） 8.29±1.41 7.12±1.34* 11.38±2.36 9.12±1.22* 9.14±2.11 8.22±1.47*t值 0.092 5.592 0.130 6.884 0.246 6.530 P值 0.927 0.000 0.897 0.000 0.807 0.000组别 FBG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1c（%）

表3 （续）

2.3 两组血清IGFBP-3、TLR9水平比较

治疗前，两组血清IGFBP-3、TLR9水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组血清IGFBP-3水平较治疗前升高，且观察组较对照组高（P＜0.05），治疗后，两组血清TLR9水平较治疗前降低，且观察组较对照组低（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清IGFBP-3、TLR9水平比较[μg/L，（±s）]

表4 两组血清IGFBP-3、TLR9水平比较[μg/L，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=38） 36.47±5.32 45.39±6.42* 40.62±5.49 23.79±3.25*对照组（n=38） 36.84±5.46 41.27±6.35* 40.23±5.37 28.46±2.33*t值 0.299 2.813 0.313 7.199 P值 0.766 0.006 0.755 0.000组别 IGFBP-3TLR9

2.4 两组不良反应比较

治疗期间，观察组患者不良反应发生率为10.53%与对照组的15.79%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 5。

表5 两组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

长期高糖状态下患者NF-κB信号转导途径被激活，促使血管细胞黏附分子过高表达，血管内皮因子被释放，平滑肌细胞大量产生，血管通透性增加，血管紧张素Ⅱ浓度升高，促进炎症因子水平升高，不仅易导致血栓形成，还会导致机体炎症反应，共同作用导致足部溃疡形成[3-4]。据相关研究表明，有效控制血糖、改善炎症因子和血管血流循环是改善糖尿病足的重要措施，而IGFBP-3在糖尿病足溃疡的发生及修复中具有重要作用，TLR9的促炎症性质在糖尿病足溃疡形成中同样具有重要作用[5-6]。因此，调节糖尿病足患者血清IGFBP-3、TLR9水平对于预防糖尿病足，改善预后具有重要意义。

本研究对观察组糖尿病足患者予以利拉鲁肽联合前列地尔进行治疗，结果显示，治疗后，观察组总有效率为94.74%，显著高于对照组的76.32%（P＜0.05）， 且 观 察 组 患 者 FBG、PBG、HbA1c、MAGE、MODD水平均低于对照组，观察组TIR显著高于对照组（P＜0.05），说明利拉鲁肽联合前列地尔可有效控制糖尿病足患者血糖情况，改善患者临床症状，促进足部溃疡愈合，效果显著。究其原因，前列地尔具有扩张血管、舒张平滑肌、增加血流量，改善血流变化，降低血小板的聚集的作用，从而有助于降低血栓形成[7-8]。并且，还助于增加神经细胞内三磷酸腺苷含量促进神经病变的改善，从而发挥糖尿病变的修复作用。而利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，不仅可有效调节糖脂代谢，抑制胰高血糖素，减少胰岛β细胞凋亡，促进其增殖，从而有效降低血糖，改善胰岛β细胞功能。还能改善NF-κB表达，血管紧张素Ⅱ浓度，进而改善血管内皮功能，促进糖尿病足创面修复[9-10]。因此，联合用药，从血糖控制、血流循环、血管功能多方面共同发挥作用，加快创面修复、愈合，血糖在目标范围内时间更长，血糖控制满意效果更优。

另外，治疗后，观察组患者血清IGFBP-3水平显著高于对照组（P＜0.05），而观察组血清TLR9水平显著低于对照组（P＜0.05），说明利拉鲁肽联合前列地尔可有效调节糖尿病足患者血清IGFBP-3、TLR9水平，促进创面修复，进而提高创面愈合时间。究其原因，IGFBP-3是胰高血糖素样肽-1（IGF-1）的储存蛋白，可通过与介导IGF-1受体作用，促使IGF-1水平升高，并且可延长IGF-1的半衰期，提高其生物活性，其生理作用主要通过与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）结合产生作用，因此，IGFBP-3与IGF-1水平呈正相关关系。较高IGFBP-3水平表达，可促进IGF-1/IGFBP-3的合成和分泌，进而促进足部创面修复[11-12]。而较高水平表达的TLR9可通过与病毒、微生物作用诱导促炎细胞因子和趋化因子的分泌，促进IL-8、IL-6、TNF等炎性因子的释放而加剧炎症反应[13-14]。而利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1类似物，可通过刺激上皮细胞和成纤维细胞增殖，提高足部创面胶原蛋白沉淀，促进伤口皮化，从而帮助创面愈合。利拉鲁肽可通过提高IGF-1水平，促进IGF-1/IGFBP-3的合成和分泌来达到促进伤口修复的目的，从而提高治疗效果。这与相关研究中，IGF可由生长激素调节，诱导血管平滑肌细胞碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，从而促进聚葡萄糖胺的合成与分泌，进而起到修复创面的作用的相关导致一致[15-16]。且治疗期间，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明利拉鲁肽联合前列地尔联合用药在提高治疗效果的同时不增加不良反应，具有较好安全性，具有较好临床应用价值。

综上所述，利拉鲁肽联合前列地尔可有效控制血糖，促进创面伤口修复，调节血清IGFBP-3、TLR9水平。