中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020)

中国医师协会外科医师分会，中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中华医学会外科学分会结直肠外科学组，中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组，中国抗癌协会大肠癌专业委员会，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会，中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会，中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会，中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会，中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官[1-2]。结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。有15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另有15%～25%患者在结直肠癌原发灶根治术后可发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)的肝转移灶初始无法获得根治性切除[3-7]。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[2]，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]，而肝转移灶完全切除[或可以达到“无疾病证据(no evidence of disease，NED)” 状态]患者的中位生存期为35个月，5年生存率为30%～57%[10-14]。有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除[15]或达到NED状态。因此，通过多学科团队(multidisciplinary team，MDT)对结直肠癌肝转移患者病情进行全面评估，个性化制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生，提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[16-17]。

为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助(2008至2010年)，中华医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2008年联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》(草案)，以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行了2次修订。2016年联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会修订了该指南。2018年，编写组进一步与中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会联合修订了该指南。2020年编写组再联合中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组、中国医师协会外科医师分会等总结国内外先进经验和最新进展修订了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》(以下简称《指南》)。

注：对于本《指南》对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议，请各地医院根据实际情况应用。本《指南》内容暂不涉及未在中国大陆范围内批准应用的技术和药物。

1 结直肠癌肝转移的诊断与随访

1.1 结直肠癌肝转移的定义 同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移[18]。本《指南》为便于诊疗策略的制定，按照“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。

1.2 结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规 对已确诊结直肠癌的患者，除血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)等肿瘤标志物检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像检查以筛查及诊断肝脏转移瘤。对于超声或CT影像高度怀疑但不能确诊的患者，可行血清甲胎蛋白(AFP)、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强检查[19](1a类证据，A级推荐)，需要时可行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用[20-22](2a类证据，B级推荐)。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用[23]。

结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移[24]，对可疑的肝脏结节可行术中超声检查，必要时考虑同步切除或术中活检[9](3a类证据，B级推荐)。

1.3 结直肠癌根治术后肝转移的监测 结直肠癌根治术后，应对患者定期随访[25-27]，了解有无肝转移的发生。

(1)每3～6个月进行1次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月1次至满5年，5年后每年1次。

(2)每3～6个月检测1次血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标志物，持续2年，以后每6个月1次至满5年[28](1a类证据，A级推荐)，5年后每年1次。

(3)对于Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者，建议每年进行1次胸/腹/盆腔增强CT扫描，共3～5年[29](1b类证据，A级推荐)，以后每1～2年1次。对于超声或CT影像高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的患者应行肝脏MRI等检查，并建议在随访过程中保持影像检查方法的一致性。PET-CT扫描不作为常规推荐。

(4)术后1年内应进行电子结肠镜检查，若发现异常，需在1年内复查[30-31]；如无异常则推荐术后第3年复查，以后每5年1次。如果患者发病年龄小于50岁或确诊Lynch综合征则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌原发灶切除术前因梗阻等原因未完成全结肠镜检查的患者，应在术后3～6个月内完成首次电子结肠镜检查[30-31](1a类证据，A级推荐)。

1.4 结直肠癌肝转移灶达到NED后的随访 结直肠癌肝转移灶达到NED后，对患者也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。

(1)根据术前肿瘤标志物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19-9等肿瘤标志物，以后第3～5年内每6个月随访1次(1a类证据，A级推荐)，5年后每年1次。

(2)术后2年内每3～6个月进行1次胸/腹/盆腔增强CT扫描。进行临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描，必要时给予肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。以后每6～12个月进行1次，共5年[29](1a类证据，A级推荐)，5年后每年1次。不推荐常规PET-CT扫描。

(3)其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访。

1.5 结直肠癌及其肝转移的相关基因检测

1.5.1 RAS 推荐所有结直肠癌肝转移患者均进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测[32-34]。RAS基因是否突变不仅具有预测预后意义[35-37]，更是预测抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗有效性的重要生物学标志物[38-39](1a类证据，A级推荐)。

1.5.2 BRAF 推荐结直肠癌肝转移患者进行V600E突变检测[40-41]，作为预后的评估指标[42-44](1b类证据，A级推荐)以及疗效预测因子，以指导治疗方案选择。

1.5.3 错配修复基因(MMR)/微卫星不稳定性(MSI)检测 推荐结直肠癌患者均检测MMR/MSI[45-47](2b类证据，B级推荐)，以便更精准地制定治疗策略。通过采用PCR方法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异来检测微卫星状态，是MSI检测的金标准[48-49]。免疫组化检测MMR的蛋白表达(包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)，可达到与PCR检测90%～95%甚至以上的一致率[50]。

1.5.4 UGT1A1 UGT1A1蛋白是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻风险[51-53](2b类证据，B级推荐)。

1.5.5 人表皮生长因子受体2(HER2) 在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者中，抗HER2治疗逐渐受到重视，建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测[54]，为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据。HER2检测可采用免疫组化、荧光原位杂交(FISH)或高通量测序(NGS)的方法，但其在结直肠癌组织中阳性的判断标准目前未经过权威机构认证，可参考乳腺癌相关评估流程及标准进行判断。

1.5.6 其 他 可通过NGS检测肿瘤突变负荷(TMB)[55]、程序性死亡-配体1(PD-L1)[56]、神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)融合基因[57]等，这些指标均可作为潜在的预测免疫治疗或靶向药物治疗疗效的生物标志物。

结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别[58-60]。当无法获取肿瘤组织进行检测时，可考虑液态活检技术。

2 结直肠癌肝转移的预防

2.1 结直肠癌原发灶根治性切除术 根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法[61]，也是预防肝转移发生的重要环节。

(1)结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官，以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除(complete mesocolic excision，CME)原则。

(2)直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官，以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除(TME)原则。

(3)术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结时，应进行术中活检或切除。

2.2 结直肠癌确诊时无肝转移(及其他远处转移)的新辅助治疗 术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移[62-64]。

2.2.1 中低位直肠癌 高位直肠癌，即肿瘤下缘距肛缘12 cm以上者，其新辅助治疗参照结肠癌。

2.2.1.1 联合放化疗或放疗 建议对术前诊断为T3期及以上或任何T分期但淋巴结阳性的直肠癌患者，在不伴有明显出血、梗阻症状、穿孔以及其他远处转移等情况时进行联合放化疗或放疗[65-67]。

(1)联合放化疗：总剂量45.0～50.4 Gy，采用常规分割剂量(通常每周5 d，共5周)，并应用以5-FU或卡培他滨为主的化疗。放化疗治疗结束后6～8周行直肠癌根治性手术[68](1a类证据，A级推荐)。放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解；化疗可在术前杀灭“微转移灶”，预防肿瘤远处转移，还能提高放疗敏感性[69]。

(2)单纯短程放疗：给予直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程(5 d)总剂量25.0 Gy的放疗[9,70-71]，并于放疗后1周内行根治性手术。短程放疗较联合放化疗更少出现急性不良反应[72]，但短程放疗不能降期，更适用于可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌。短程放疗后再手术者晚期并发症发生率较高，应予以重视[73](2b类证据，B级推荐)。

(3)全程新辅助治疗(total neoadjuvant treatment，TNT)：近年来，局部进展期直肠癌出现新治疗模式，即TNT[74]，将直肠癌术后辅助化疗提前至术前，即进行新辅助化疗和同步放化疗，可获得更高的完全缓解率，有助于器官保留，还可减少远处转移，改善长期生存[75](2a类证据，B级推荐)。

2.2.1.2 肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注 对于术前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻症状或无穿孔的患者，在有条件的单位可考虑应用。采用5-FU(或其前体药物)，可联合奥沙利铂，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后7～10 d施行根治性切除术。该方案虽不能明显降期，但对Ⅲ期结直肠癌患者有预防肝转移的作用[76]，建议在有条件的单位开展，不作为常规推荐。

2.2.2 结肠癌 结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，对于术前判断为Ⅲ期的患者可考虑肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗，以减少肝转移的发生[76]，不作为常规推荐。

2.3 无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗、腹腔化疗 对于该治疗方案，目前有了令人鼓舞的数据[77]，如联合术后辅助化疗可以减少肝转移的发生，但该结果仍需进一步临床研究证实，故不作为常规手段推荐，临床研究可关注。

2.4 无转移结直肠癌根治术后的辅助治疗 (1)对于Ⅲ期结肠癌，术后辅助化疗能提高5年无病生存率及总生存率[78]，因此上述结肠癌患者在手术治疗后应进行3～6个月的辅助化疗，可选择的治疗方案有FOLFOX 、CapeOX、5-FU/LV或卡培他滨单药(1a类证据，A级推荐)。

对于Ⅱ期不存在复发转移高危因素(T4、组织分化差、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、T3伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量少于12个)的结肠癌患者，术后两药联合的辅助化疗在多项临床研究中效果不显著，故建议进行临床观察和随访[79](1b类证据，A级推荐)，或氟尿嘧啶单药治疗(除外MSI-H患者)。但对于高危Ⅱ期患者，应予以辅助化疗，方案参照Ⅲ期结肠癌患者[80-81](2a类证据，B级推荐)。

(2)对于T3及以上或任何T分期但淋巴结阳性的中低位直肠癌患者，如术前没有进行放化疗，术后辅助化疗或放化疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率[82-83]，但术后辅助化疗或放化疗能否减少直肠癌肝转移方面的研究有限，辅助治疗的结合方式也需更多临床试验验证。术前接受过放疗或联合放化疗的患者，术后也应接受辅助治疗，但尚无充分的循证医学证据。

3 MDT在结直肠癌肝转移诊治中的作用

对于肿瘤性疾病，MDT治疗模式是有效的手段[84-85]，因此建议结直肠癌肝转移患者进入MDT治疗模式[86](1a类证据，A级推荐)。结直肠癌的MDT治疗模式以患者为中心，成员应包括胃肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射和超声影像科及其他相关专业有一定资质的医生[87]。MDT治疗模式可以减少个体医生做出的不完善决策[88]，其重要作用还包括：(1)更精确的疾病分期[89]；(2)减少治疗混乱和延误[90-91]；(3)更个性化的评估体系和治疗[92]；(4)更好的治疗衔接[93]；(5)更高的生命质量[94]；(6)最佳的临床和生存获益[95]；(7)最优的卫生经济学效益[96-99]。

MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案[87,100](1a类证据，A级推荐)。

(1)患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生活质量并尽量延长生存时间。如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。

(2)对于适合高强度治疗的患者，应依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制定不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。

①对于肝转移灶初始即可以完全(R0)切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈，应围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。肝转移灶是否可以R0切除应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合判断。

肝转移灶可以R0切除，但手术切除难度较大时，也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段，如射频消融和(或)立体定向放疗等，以达到NED状态。

②对于肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗有望转为NED状态，且全身情况允许接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗和高强度治疗的患者，治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗，即转化治疗。

③对于肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度治疗的患者，以控制疾病进展为目的进行治疗，应该采用较为积极的联合治疗手段。

4 结直肠癌肝转移灶的手术及其他毁损治疗

4.1 手术治疗 手术完全切除肝转移灶仍是目前治愈结直肠癌肝转移的最佳方法[101-107]，故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。

4.1.1 适应证 结直肠癌肝转移灶是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下三方面来判断[15-16](2a类证据，B级推荐)：(1)结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；(2)根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可R0切除，且要求保留足够的功能性肝组织(肝脏残留体积≥30%；采用三维CT、三维数字成像技术等有助于评估残肝体积[108-109])；(3)患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策。

随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位等已不再是判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。此外，目前已将切缘不足1 cm[110-111]、可切除的肝门淋巴结转移[112-114]、可切除的肝外转移病灶(包括肺、腹腔)[114-118]等也纳入了适宜手术切除的范畴(4类证据，C级推荐)。

4.1.2 禁忌证[9,15,113](3a类证据，B级推荐) (1)结直肠癌原发灶不能根治性切除；(2)出现不能切除的肝外转移；(3)预计术后残余肝脏体积不够；(4)患者全身状况欠佳而不能耐受手术。

4.1.3 结直肠癌确诊时合并肝转移 (1)结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：对于肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者，可一期同步切除[119-122]。但有研究[123-127]认为，一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶的并发症发生率和死亡率可能高于二期分阶段手术，故患者的选择应慎重，尤其是需要在两切口下完成的同步手术。

急诊手术时，由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除[128](2c类证据，B级推荐)。

(2)结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：对于术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周；若在肝转移灶手术前进行系统性治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。

先切除肝转移灶、再切除结直肠原发灶的 “肝优先模式”也已开展应用[129-132]，其并发症发生率、死亡率和5年生存率均与传统模式的二期分阶段切除相同[133-134](3b类证据，B级推荐)。

4.1.4 结直肠癌根治术后发生肝转移 既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70%(无肝硬化者)，应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗(3b类证据，B级推荐)。

诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应有2项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗[135]。

4.1.5 肝转移灶手术方式的选择[136-139](3b类证据，B级推荐) (1)肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝体积≥40%(同时性肝切除)或残肝体积≥30%(异时性肝切除)。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少大于1 mm[140-143]。

(2)若是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。

(3)建议肝转移手术时采用术中超声或超声造影检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。

(4)应用门静脉选择性栓塞(PVE)或结扎(PVL)可使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能性。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移患者。对于那些剩余肝脏体积在30%～40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中获益[144-146](4类证据，C级推荐)。

(5)联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)[147]可使残留肝脏在较短时间内明显增大而获得更多Ⅱ期切除的机会[148]，但此手术复杂，并发症发生率及死亡率均高于传统肝切除，故建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师实施[149-150]。

4.1.6 肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除 在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行2次、3次甚至多次的肝转移灶切除，文献报道显示其手术并发症发生率和死亡率并不高于第1次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后生存率[151-153](3b类证据，B级推荐)。

同样，在患者全身状况允许时，如果肺[153]和腹腔[154-155]等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除(3b类证据，B级推荐)。

4.2 可达到NED状态的肿瘤局部毁损治疗 除了手术切除肝转移灶外，有些治疗手段(如射频消融、微波消融和放射治疗)也能使病灶彻底毁损，所以对于手术切除难度较大的个别肝转移灶应积极联合此类手段，以使更多的患者有机会达到NED状态，提高5年生存率。

5 可达到NED状态结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗

5.1 新辅助治疗 对于可达到NED的结直肠癌肝转移患者可考虑进行新辅助治疗 ，主要基于以下几方面原因。(1)新辅助化疗提供了“窗口期”，以观察有无新的无法切除的转移灶的出现，减少没有必要的手术[156]；(2)新辅助治疗可增加R0手术机会，增加术后残余肝脏的体积[157-158]；(3)新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择[159-163]；(4)新辅助化疗的疗效可作为患者预后评估的指标之一[159,164]；(5)新辅助化疗结合辅助化疗可能改善接受治愈性手术患者的预后[165-166]。

新辅助治疗在应用时应关注如下情况的发生。(1)化疗可能会造成肝脏损伤，如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变[167-172]，与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等[173-175]，这些损害均可能增加肝切除术后的并发症[176-177]；(2) 影像学检查消失的转移灶仍应切除[178-180]，但术者无法在术中给予肝脏转移灶精确定位[158,181]；(3) 转移灶进展致使无法达到NED。

5.1.1 结直肠癌确诊时合并肝转移 当患者无原发灶出血、梗阻症状或无穿孔时，除外肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素[如临床危险评分(CRS)<3分]的情况，可考虑应用新辅助治疗[16,182-184](2a类证据，B级推荐)，尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多或存在原发灶淋巴结可疑转移的患者。

系统性化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[185-188]，可否联合分子靶向治疗目前仍有争议，可以考虑联合肝动脉灌注化疗[189-191]。为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期[192-193](1a证据，A级推荐)，一般建议2～3个月内完成并进行手术[194-195]。

5.1.2 结直肠癌根治术后发生肝转移 对于原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗(方法同上)，时间2～3个月[193,196](2a证据，B级推荐)。而对于肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，一般认为新辅助化疗作用较为有限，宜考虑直接切除肝转移灶，继而进行术后辅助治疗[182](2a类证据，B级推荐)；也可考虑更换新辅助化疗方案[179,191]，或术前联合肝动脉灌注化疗[189]。

5.2 肝转移灶切除术后的辅助治疗 建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗[197-199]。特别是对于未进行过术前化疗及辅助化疗的患者，推荐手术前后的化疗时间总长不超过6个月(2c类证据，B级推荐)，可考虑同时联合肝动脉灌注化疗[200-203]。术前化疗(包括联合分子靶向药物)证实有效的方案，术后如无禁忌应作为首选的辅助治疗方案。

6 无法达到NED状态结直肠癌肝转移的综合治疗

无法达到NED的结直肠癌肝转移的综合治疗包括系统性化疗、介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗(如消融治疗、无水乙醇注射、放射治疗等)，治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。

部分初诊无法达到NED的肝转移患者，经过系统的综合治疗后，可转为适宜手术切除[204-205]或达到NED。其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似[206-207]。此类患者应当采取较为积极的诱导方案，进行有效的强烈化疗，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。

对于肝转移灶始终无法达到NED的患者，综合治疗也可明显延长中位生存期，控制疾病进展，明显改善生存质量[208-211]。因此，积极的综合治疗对于适合强烈治疗的晚期结直肠癌肝转移患者同样意义重大。

对于经过肝切除、局部消融治疗、系统性化疗、介入治疗、分子靶向治疗等多种方法联合或序贯治疗后仍无法达到NED但仍局限于肝转移的患者，可酌情谨慎选择肝脏移植。

6.1 治疗策略

6.1.1 结直肠癌确诊时合并无法达到NED的肝转移 (1)结直肠癌原发灶存在出血、梗阻或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而进行系统性化疗(或加用肝动脉灌注化疗[202,212-214])，可联合应用分子靶向药物治疗[215-217](1b类证据，A级推荐)。治疗后每6～8周进行肝脏超声检查和CT增强扫描并依据RECIST标准予以评估[174]。进行临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描。如果肝转移灶转变成可切除或有望达到NED时，即予以手术治疗或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED，则继续进行综合治疗[193,218]。

(2)结直肠癌原发灶无出血、梗阻及无穿孔时，可以行系统性化疗(或加用肝动脉灌注化疗)，并可联用分子靶向治疗[215](1c类证据， B级推荐)。每6～8周评估1次，如果转移灶转变为可切除或有望达到NED时，即采用手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶)或手术联合其他肿瘤局部毁损手段治疗；如果肝转移灶仍不能达到NED，则视具体情况进行手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。

此类患者也可选择先行切除结直肠癌原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。但是，对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻及无穿孔时合并始终无法达到NED的肝转移患者，是否应切除原发灶目前仍有争议[219-220]。

6.1.2 结直肠癌根治术后发生的无法达到NED的肝转移 (1)将5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂和(或)伊立替康作为一线化疗方案[221-223]，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗[224](1b类证据，A级推荐)。对于氟尿嘧啶类药物不耐受患者，可考虑使用雷替曲塞[225-227](2b类证据，B级推荐)。

(2)在肝转移发生前12个月内使用过以奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案；化疗结束12个月后发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗[228](3a类证据，B级推荐)。

治疗后每6～8周予以肝脏超声、CT增强扫描评估[215,220,228]；进行临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描。肝转移灶转为可切除或可以达到NED的患者应接受肝转移灶切除手术或手术联合其他肿瘤局部毁损治疗，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能达到NED，则应继续进行综合治疗[174,218]。

6.2 治疗方法

6.2.1 系统性化疗和肝动脉灌注化疗 化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗不良反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类(详见“MDT在结直肠癌肝转移诊治中的作用”节)、化疗安全性以及将来手术和(或)局部病灶毁损治疗的可能性[229]。

6.2.1.1 初始化疗 (1)对于肝转移灶有潜在NED可能的患者进行转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩更是预后的重要指标之一[230-232]。5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂和(或)伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率(1b类证据，A级推荐)，应该作为首选的化疗方案。

化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率[233-235](1b类证据，A级推荐)。现有的研究数据显示，化疗联合贝伐珠单抗有良好的疾病控制率和转化切除率[236]，而RAS野生型患者还可以采用化疗联合西妥昔单抗治疗[237](1b类证据，A级推荐)。

BRAF是重要的预后指标，BRAF V600E突变的结直肠癌肝转移患者大多预后较差，有数据[238]提示该类患者从化疗联合抗EGFR治疗的获益有限。因此，对于BRAF V600E突变的结直肠癌肝转移患者，初始治疗采用化疗联合抗VEGF单抗治疗也是值得考虑的选择。

对于RAS野生型结直肠癌肝转移患者，抗EGFR治疗的疗效可能与肿瘤部位存在相关性[205,217,237]。原发灶位于左半结肠(脾曲至直肠)肝转移患者使用抗EGFR单抗后的客观缓解率和总生存优于抗VEGF单抗；而对于原发灶位于右半结肠(回盲部至脾曲)肝转移患者，抗EGFR单抗的客观反应率优于抗VEGF单抗，但总体生存不如抗VEGF单抗。

以FOLFOXIRI为代表的三药化疗方案也有较高的切除转化率[239-240]，在分子靶向药物无法使用，且患者年龄、体能状况及肝功能状态等因素均适宜的情况下应该作为首选(1b类证据，A级推荐)，但该方案的不良反应较多，应予以关注。目前三药化疗方案联合贝伐珠单抗的疗效有临床数据[241-243]支持，可在选择的患者中谨慎应用[209,240,242](2b类证据，B级推荐)。还有研究[217,239]发现，三药化疗联合抗EGFR单抗比单纯三药化疗或两药化疗联合抗EGFR单抗，能提高客观缓解率，潜在提高R0切除率，改善总体生存(3b类证据，B级推荐)。

(2)对于肝转移灶始终无法达到NED的患者，5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗[156,198,209](2b类证据，B级推荐)。含奥沙利铂和伊立替康的三药化疗尽管有较高的反应率，但毒性也较大，是否应在此类患者中应用尚不明确。

6.2.1.2 诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法R0切除时可考虑进入维持治疗，如采用毒性较低的5-FU/LV或卡培他滨单药(均可联合贝伐珠单抗)[244-248]或单独使用贝伐珠单抗[249]，或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的不良反应[249-250]。

6.2.1.3 初始化疗后病情进展的化疗选择 (1)FOLFOX(或CapeOX)方案±分子靶向治疗，病情进展后可以考虑改用FOLFIRI(或mXELIRI[251])方案；FOLFIRI方案±分子靶向治疗，病情进展后可考虑改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考虑与分子靶向药物联合[252-254]。如果病情再次进展，可以使用瑞戈非尼[255]、呋喹替尼[256]、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)[257-258]、西妥昔单抗[259-260](西妥昔单抗仅限于未用过此类药物的RAS野生型患者，可联合伊立替康)或最佳支持治疗[64](2a类证据，B级推荐)。

(2) 5-FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可联合分子靶向治疗)。病情再次进展时，推荐瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或进行最佳支持治疗[261](3b类证据，B级推荐)。

(3)对于存在微卫星高度不稳定性(MSI-H)或DNA错配修复缺陷(dMMR)的结直肠癌肝转移患者，PD-1单抗可用于二线及以上治疗，效果较为满意[262-263]。另有研究[264-265]提示，在转移性结直肠癌的一线治疗中，PD-1单抗治疗后无进展生存明显优于标准化疗±靶向治疗。但目前PD-1单抗治疗无转移性结直肠癌的适应证尚不明确，建议有条件的单位综合考虑后试用。

(4)三线治疗失败后的治疗目前尚无标准方案，据文献[266-267]报道，联合抗BRAF V600E(伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制剂，或抗EGFR+BRAF抑制剂±MEK抑制剂)的治疗方案[40-41,268-269]、抗HER2治疗(针对HER2阳性患者)能起到一定作用。但考虑到上述药物的适应证和可及性，仅建议在临床研究中谨慎使用，不作为常规推荐。

6.2.1.4 肝动脉灌注化疗或化疗栓塞 对于以肝转移为主、肿瘤负荷较大且药物治疗效果不明显的患者，或难治性患者，或不能耐受系统治疗的患者，可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗或肝动脉化疗栓塞，有助于延长疾病无进展时间和总体生存期[270-272]，尤其是药物洗脱微球动脉化疗栓塞(DEB-TACE)，可以进一步提高疗效[273-274]。但是单独应用肝动脉灌注化疗或化疗栓塞并不比全身化疗更具优势[275-276]。

6.2.2 局部毁损治疗 对于无法手术切除的肝转移灶，应根据其位置、治疗目标、治疗相关并发症及患者自身情况，在系统性化疗基础上选择适当的局部毁损治疗，如射频消融、微波消融、冷冻治疗、放射治疗等，以加强局部病灶的控制，具体应由MDT进行决策并结合患者意愿实施。

6.2.2.1 消融治疗 (1)射频消融：射频消融术使用方便、安全性好[277-279]，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞。但是，对于始终无法达到NED状态的晚期结直肠肝转移患者，单独使用射频消融治疗肝转移后的生存率仅略微高于其他非手术治疗[280-283]，目前仅作为化疗无效后或肝转移灶术后复发的治疗选择。建议应用时选择最大径小于3 cm[284]的肝转移灶，且1次最多消融5枚[16]。

预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余最大径小于3 cm的转移病灶进行射频消融；对于一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者，也可考虑射频消融治疗，但应注意避免肝外热损伤、针道转移、感染和消融不彻底等问题[285-286]。

(2)微波消融：微波传导不受组织干燥炭化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底[287]。在经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者中，结合微波消融治疗较单纯化疗可更有效地提高生存率[288-289]。

(3)冷冻治疗：尽管冷冻治疗能提高严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者的生存率[290-292]，但较高的局部复发率和并发症发生率(可达35%，包括ARDS和DIC等[293])限制了该技术的广泛应用。

6.2.2.2 放射治疗 由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的或多发肝转移灶中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30 Gy[294]。虽然该剂量的放射治疗可以显著减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸[295-296]，但尚没有依据表明其能延长生存期。因此，不推荐采用常规放疗技术进行肝转移治疗。

采用超分割或限制肝脏受照射的体积，针对转移灶的局部剂量提高为60～70 Gy[297-298]，可获得较高的局部控制率(12个月大于80%)[299-301]。可运用的技术包括三维适形放射治疗(3-D CRT)、立体定向放射治疗(SBRT)和调强放射治疗(IMRT)。图像引导技术的运用可以使放射治疗更加精准，从而降低正常组织的不良反应。放疗前肝功能必须正常，肝脏受到辐照的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现[302-304]。

6.2.3 其他治疗方法 其他治疗方法包括无水乙醇瘤内注射、选择性内放射(SIRT)、局部放射性粒子植入和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。