妊娠合并凝血因子Ⅺ缺乏症临床分析

焦海宁， 钟慧萍*， 刘 延， 王学锋

1. 上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科，上海 200025 2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院输血科，上海 200025

女性孕期抗凝物质减少，凝血因子增加，纤溶性活性降低。妊娠晚期孕妇表现为生理性高凝状态，若同时合并凝血因子缺乏，就会存在出血倾向，危及母儿安全[1]。凝血因子Ⅺ(factor Ⅺ, FⅪ)缺乏症又被称为血友病C，是一种罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，在犹太人和法国巴斯克人中常见，而罕见于中国人群，女性患者多于男性，发病率为1/100万～1/10万[2]。由于FⅪ在肝脏中合成，不依赖维生素K，故FⅪ缺乏均由合成量减少所致，但由FⅪ功能异常造成的其缺乏较罕见[3]。妊娠合并FⅪ缺乏症的总人群发病率较低，目前国内外相关研究较少，故国内对其临床诊治、妊娠结局及预后的评估较少。本研究回顾性分析我院产科11例妊娠合并FⅪ缺乏症患者的临床资料，旨在为今后的临床处理和评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2020年4月上海交通大学医学院附属瑞金医院产科收治的妊娠合并FⅪ缺乏症患者11例，平均年龄为(29.63±7.14)岁，其中孕前确诊6例，3例孕早期及孕晚期外院产检发现活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)延长，查凝血因子确诊后转入我院，2例于我院初次产检时发现APTT延长，查凝血因子后确诊。其中9例足月妊娠均行剖宫产术终止妊娠，另2例早孕期患者由于个人因素行负压吸宫术终止妊娠。所有患者均知情并签署知情同意书。

纳入标准：无高血压、糖尿病、心脏病等内科疾病史；无妊娠期肝脏疾病等引起获得性凝血功能障碍性疾病；免疫相关指标(抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子等)均为阴性；狼疮抗凝因子试验阴性；未曾接受任何药物抗凝治疗；家族成员无相关病史；行双下肢动静脉彩超未见明显异常。排除标准：有高血压、糖尿病等内科疾病史；存在阳性免疫相关指标；有药物抗凝病史；有血栓栓塞疾病史。

1.2 FⅪ缺乏症的诊断标准 凝血功能检测：(1)APTT参考值为22.3～38.7 s，超出10 s以上为异常；(2)凝血酶原时间(prothrombin time，PT)参考值为10～16 s，超出3 s以上为异常；(3)纤维蛋白原(fibringen，Fg)参考值为1.8～3.5 g/L，低于1.8 g/L为异常。

凝血因子检测：若出现以上凝血功能异常则行凝血因子检测，FⅪ活性参考值范围为50%～150%，FⅪ活性<50%考虑诊断明确，需由血液科专科医师诊断。本研究所有患者均明确为FⅪ缺乏症。

1.3 资料收集 详细记录所有孕妇围产期的临床资料，包括年龄、孕周、产检次数、输血前后凝血功能及FⅪ活性等，新生儿出生后的情况(体质量及评分)及凝血功能(DIC全套)，回顾性分析妊娠合并FⅪ缺乏症患者的围产期管理及母儿结局。

2 结 果

2.1 一般资料分析 结果(表1)显示：11例妊娠合并FⅪ缺乏症患者中有继续妊娠愿望者9例，整个孕期平均产检共(8.89±0.92)次，产检过程中每月查凝血功能及FⅪ活性共(4.78±1.30)次，均为足月妊娠。术前根据凝血功能及FⅪ活性，按体质量分别输注新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)600～800 mL，共3 d，纠正凝血功能后行剖宫产术终止妊娠，术后使用氨甲环酸止血，共4 d。由于个人因素要求行负压吸宫术终止妊娠的早孕期患者2例，术前及手术当日按体质量输注FFP 800 mL纠正凝血功能后行负压吸宫术。

表1 11例妊娠合并FⅪ缺乏患者一般资料分析

2.2 凝血功能及FⅪ活性对比 结果(表2)显示：11例患者输血后APTT均恢复正常，明显短于输血前(P=0.000 0)；输血后FⅪ活性及术后第1天FⅪ活性明显高于输血前FⅪ活性(P=0.000 0)，输血后FⅪ活性与术后第1天差异无统计学意义。输血后PT及Fg与输血前均在孕妇正常范围内，两者差异无统计学意义。

表2 11例妊娠合并FⅪ缺乏症患者输血前后凝血功能及FⅪ活性对比

2.3 产后出血情况 9例足月妊娠患者中3例有产科指征(胎儿生长受限、瘢痕子宫、双胎妊娠)，另6例由于凝血功能异常对经阴道分娩有顾虑，坚决要求剖宫产，故9例均行子宫下段横切口剖宫产术，均行椎管内麻醉，产后出血量(500.00±291.55)mL。其中1例(病例9)发生产后大出血(1 200 mL)，系体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer, IVF-ET)术后，双胎妊娠，于我院产检术前查FⅪ活性25.3%，APTT、PT均正常，请血液科会诊后根据体质量输注FFP 800 mL，共3 d，后行剖宫产术终止妊娠，术中出现宫缩乏力性产后出血。术中及术后予卡前列素氨丁三醇注射液(欣母沛)及麦角新碱肌肉注射，积极促宫缩治疗后好转，手术当日共输注红细胞6 U及FFP 800 mL，患者产后出血共1 200 mL，治愈后出院。产后第12天，再次阴道流血(400 mL)入院，考虑晚期产后出血，查FⅪ活性(30.4%)、APTT、PT均正常，妇科B超无特殊，即刻予积极的药物促宫缩治疗，并请血液科会诊，输入FFP 800 mL，共4 d，纠正FⅪ活性至52.3%后出血明显减少，治愈后出院。

行人工流产术患者2例，均行负压吸宫术，静脉麻醉，术中出血约10 mL，术后第2天出院。

2.4 妊娠结局 结果(表3)显示：9例足月妊娠均为活产，1例术前考虑胎儿生长受限，新生儿出生体质量1 980 g，为足月低体质量儿。所有新生儿外观正常，无畸形，Apgar新生儿初评均为10分，凝血功能均正常。

表3 11例妊娠合并FⅪ缺乏症患者的妊娠结局

2.5 随访情况 9例足月妊娠患者于产后42 d产科门诊随诊，结果为子宫复旧正常，无异常阴道流血症状，新生儿无异常临床表现。2例行人工流产术患者于术后2周妇科门诊随诊，血清β特异性人绒毛膜促性腺激素(HCG)及妇科B超未见异常，未有异常阴道流血，恢复良好。

3 讨 论

3.1 FⅪ缺乏症的诊断 FⅪ参与凝血接触激活途径，其在病理性血管内凝血中具有重要作用。FⅪ缺乏症患者体内FⅪ低于正常水平，多数患者临床表现仅为手术或者创伤后出血，虽有出血倾向，但并无自发性出血。

FⅪ缺乏症患者检测凝血功能后可发现，APTT延长，PT却处于正常范围，同时行凝血因子活性检测可确诊，FⅪ活性水平低于正常值(50%～150%)，<20%则为严重缺乏症[4]。在排除FⅪ抗体和狼疮抗凝物的基础上，可通过基因突变筛查Cys482Trp的杂合突变及DNA测序等确诊疾病，还需同时排除其他出血性疾病，例如血友病A和B等[3,5]。血友病A和B的疾病特点：血管性血友病因子(vWF)无明显减少，FⅨ:C或FⅧ:C则明显降低[6]。

3.2 妊娠合并FⅪ缺乏症的孕期管理 妊娠合并FⅪ缺乏症患者早孕期的流产率(22%)与一般人群(15%～20%)相似[7]。目前并无评估其孕期出血风险的相关指标，孕妇孕期产检时凝血功能的监测次数和频率也无相关共识[8]。妊娠会加重凝血功能异常，故需严密监测患者凝血功能并观察有无出血倾向。我院将该类孕妇列为高危孕妇，与输血科共同管理，定期随诊监测孕妇的凝血功能及FⅪ活性。孕期避免外伤，避免使用影响血小板功能的药物，如阿司匹林、双嘧达莫片(潘生丁)等。

本研究11例患者中9例有继续妊娠愿望，整个孕期管理按常规产检，孕36周后每周产检1次，共产检(8.89±0.92)次，产检过程中每月查凝血功能及FⅪ活性共(4.78±1.30)次。11例患者除病例9外孕期APTT延长均大于5 s，严重者APTT大于90 s。整个围产期母儿均未发生出血。因此，本研究认为，妊娠合并FⅪ缺乏孕妇，孕期并不需特殊处理，多能顺利妊娠。但是病例9虽然凝血功能正常且FⅪ活性为25.3%(11例中FⅪ活性最高者)，仍发生产后大出血及晚期产后出血，其具体原因值得仔细斟酌。

3.3 妊娠合并FⅪ缺乏症的围产期管理 FⅪ缺乏症孕妇在孕前及孕期常无明显出血表现，但仍有产后大出血的风险。分娩方式不同，分娩前预防性输血方案也不同。剖宫产术中的出血风险比自然分娩高，故对预防性输血治疗的要求更高。Myers等[9]分析33例妊娠合并FⅪ缺乏症的临床资料，发现产后出血发生率高达12%。Chi等[10]发现该类患者分娩时产后出血和晚期产后出血各占11%。Kadir等[11]研究11例FⅪ缺乏症患者妊娠情况，发现原发性产后出血发生率为15%，晚期产后出血发生率为25%。由此可见，FⅪ活性和患者孕期出血倾向无相关性，但仍是产后出血风险评估的一部分。

英国血友病中心医师组织[12]推荐，FⅪ活性小于15%的患者在剖宫产手术前或分娩发动前应接受FⅪ浓缩剂的预防性治疗，如没有FⅪ浓缩剂，可用FFP。FFP中FⅪ半衰期约45 h,一般给予7～20 mL/kg FFP, 一般治疗剂量为每天15 mL/kg,可使FⅪ活性上升到25%～50%，达到有效止血水平, 术后每天输注5 mL/kg或隔天10 mL/kg FFP直至切口愈合。我院输血科建议剖宫产手术或者经阴道分娩前每天输入FFP 15 mL/kg，共3 d，FⅪ活性达到或超过FⅪ活性参考值20%才可手术，同时建议术后持续使用抗纤溶制剂(如氨甲环酸)至阴道分娩后3 d，剖宫产术后4 d。小手术(负压吸宫术等)术前1 d及手术当日输入FFP 15 mL/kg后才可手术。

选用FFP进行替代治疗应考虑血浆中其他凝血因子水平变化也可有效止血，FⅪ活性并不是唯一参考标准。另外，FⅪ对血栓形成更重要，提高血浆FⅪ水平可能增加人类血栓性疾病的发生。鉴于血栓风险，输血等替代治疗后，应避免FⅪ活性超过70%[13]。分娩前建议行FⅪ抗体检测，若存在抗体，建议采用rⅦa联合氨甲环酸治疗，可有效预防围手术期出血合并症的发生，低剂量(15～20 μg/kg)rⅦa即可预防手术相关出血，并可降低血栓发生风险。Lynda等[7]建议妊娠合并FⅪ缺乏症时，应由多学科团队适当管理，严重的FⅪ缺乏症患者若是经阴道分娩，可能无法及时进行替代治疗而导致产后出血，故提倡选择性剖宫产[14]。

本研究9例足月妊娠患者中，3例有产科指征(胎儿生长受限、瘢痕子宫、双胎妊娠)，6例由于凝血功能异常对经阴道分娩有顾虑，坚决要求剖宫产，故9例均行子宫下段横切口剖宫产术，FⅪ抗体均为阴性，术前根据凝血功能及FⅪ活性并按体质量分别输注FFP 600～800 mL，共3 d，纠正凝血功能后行剖宫产术终止妊娠，术后使用氨甲环酸止血4 d，产后出血量为(500.00±291.55)mL，与文献[15]报道的总孕妇人群剖宫产术的出血量相似。2例由于个人因素要求人工终止妊娠者行负压吸宫术，术前1 d及手术当日输注FFP 800 mL纠正凝血功能后手术，术中出血约10 mL，术后第2天出院。

3.4 妊娠合并FⅪ缺乏症的术中麻醉 Wiewel等[16]的研究提示，FⅪ缺乏症的产妇若分娩时采用椎管内镇痛或麻醉，无并发症发生。Singh等[17]也对9例FⅪ缺乏症的产妇实施椎管内麻醉(包括1例FⅪ活性仅为5%的产妇)，均无并发症发生。故目前我国并未见FⅪ缺乏症产妇因使用椎管内麻醉而产生硬膜外血肿等不良事件的报道。

我院9例产妇均于椎管内麻醉后行剖宫产术，无并发症发生，也证实上述观点。故本研究认为，对于预防性输血治疗的妊娠合并FⅪ缺乏症患者，凝血功能明显改善后，若行剖宫产手术可考虑椎管内麻醉；而对于重度FⅪ缺乏症患者及产前有出血倾向患者，则应选择全麻。对选择经阴道分娩却又无法行椎管内麻醉分娩镇痛的产妇，可考虑行静脉镇痛[18]。

3.5 妊娠合并FⅪ缺乏症与产后出血的关系 妊娠期虽存在凝血因子含量增加，但针对FⅪ活性无显著性变化，且FⅪ活性高低存在与临床出血表现不符的情况——严重的FⅪ缺乏症患者术后无大出血，反而轻症的FⅪ缺乏却可出现术后大出血[10,19]。可见FⅪ活性并不能真实反映机体FⅪ的凝血功能，推断血小板中存在少量FⅪ，其对出血的影响可能比血浆中FⅪ更大，认为出血的风险更多取决于血小板中FⅪ的量，但此证据不充分[20]。另外FⅪ具有抑制纤溶的能力，FⅪ缺乏症患者纤溶亢进，会导致出血增多，故其出血的症状还与纤溶活性高的部位(例如口鼻腔、泌尿生殖系统等)相关[21]。

本研究中，病例10系IVF术后双胎妊娠，既往有腹腔镜手术后大出血病史，本次术前检查FⅪ活性为25.3%，APTT、PT均正常，术前预防性输注FFP后行剖宫产，术中发生宫缩乏力产后大出血(1 200 mL)，同时于产后12 d再次出现晚期产后出血，予积极促宫缩治疗，并输入FFP纠正FⅪ活性至正常范围(约52.3%)后出血减少，治愈后出院。由此可见，无论患者的FⅪ水平如何，均应积极预防和治疗产后出血，尤其是既往有出血病史者，临床医师在积极纠正凝血功能外，更要重视宫缩的处理[16]。

3.6 妊娠合并FⅪ缺乏患者的新生儿管理 目前未有妊娠合并FⅪ缺乏症患者新生儿娩出后自发性出血的报道，也缺乏对其子代在遗传方面的研究。但本研究认为，其新生儿仍应按高危新生儿处理，尤其是剖宫手术分娩患者，需严密关注新生儿初评分。新生儿出生后应及时检查其凝血功能，甚至查FⅪ活性，若条件许可，行新生儿基因检查，同时严密监测新生儿血栓形成或出血倾向，适时血液科就诊。

研究[22]报道，由于凝血因子缺乏孕妇的新生儿肝脏组织尚未成熟，虽然凝血因子活性仅为成人的50%，但其新生儿6月龄时复查凝血因子水平可恢复至成人的80%。本研究9例足月活产儿凝血功能均正常，但由于父母均拒绝新生儿FⅪ因子监测，故无法判断是否有凝血因子缺乏。

综上所述，妊娠合并FⅪ缺乏症对产科来说，属于高危妊娠，母儿风险较大，需在产科和输血科医师协同管理下，围产期密切监测凝血功能，分娩前积极预防性输血以纠正凝血功能及FⅪ活性，尽可能减少母儿出血事件，才能够较好地保证母儿安全，获得好的妊娠结局。