日本血吸虫病和肿瘤关系的研究进展

金鑫，周莎

1.扬州大学临床医学院，江苏省苏北人民医院生物样本库，江苏 扬州 225001；2.南京医科大学基础医学院病原生物学系

血吸虫病仍是世界范围内危害最严重的寄生虫病之一，主要流行于热带和亚热带的74个国家及地区，至今仍有7亿多人面临感染威胁，约2.2亿人感染，近2 000万人有严重临床症状并伴不同程度劳动力丧失[1-2]。危害我国的主要是日本血吸虫病，截至2019年底，全国仍有450个流行县(市、区)，约7 000万人面临感染威胁，尚有晚期血吸虫病患者3万余人[3]。尽管经过几十年的努力，我国血吸虫病防治工作已取得巨大成就，全国血吸虫病疫情目前保持在低度流行状态，每年报告血吸虫感染人数已大幅降低，但晚期血吸虫病人数多年来始终居高不下。

近年肿瘤发病率呈快速上升趋势，其中消化道肿瘤已成为人类死亡的常见原因之一[4]。部分流行病学研究提示日本血吸虫病和消化道肿瘤之间存在关联性[5-6]，同时一些实验室研究结果提示血吸虫病对感染宿主肝癌、结直肠癌(colorectal cancer,CRC)、胃癌等的发生发展均有一定影响。其中多数研究表明血吸虫病可促进肿瘤的发生发展[7-10]，但也有一些研究认为血吸虫病可抑制肿瘤的发展[11-13]。本文对日本血吸虫病和肿瘤关系的研究进展进行综述。

1 日本血吸虫病引起肿瘤的病理学基础

血吸虫病是一种免疫反应介导的炎症性疾病[14]。寄生于人体的日本血吸虫的不同发育阶段(包括尾蚴、童虫、成虫、虫卵)均能引起人体组织不同程度的免疫性病理损害，其中虫卵是血吸虫最重要的致病因子[15]。雌虫发育成熟后产卵，一部分虫卵随粪便排出体外，大部分则沉积于宿主的肝脏、肠道等组织中。虫卵沉积引起的肝脏和肠道炎性肉芽肿以及继发性纤维化是血吸虫病最主要的病理损害。血吸虫感染者经药物治疗虽然能实现彻底杀虫，但组织中已沉积的虫卵无法清除，仍可长期致炎,进行性损伤宿主组织。慢性血吸虫病引起的肝脏虫卵肉芽肿炎性反应和继发性纤维化可能是肝癌发生发展的病理学基础[16]。晚期血吸虫肠病患者体内沉积在肠道黏膜层或黏膜下层的虫卵，可致宿主肠壁组织发生持久的炎性反应，继而使肠壁发生纤维化、形成假性息肉，可能是导致肠道癌变的病理学基础。

2 日本血吸虫病和肿瘤的相关性

2.1日本血吸虫病与肝癌 林丹丹[5]等通过流行病学研究分析了江西九江地区血吸虫病与肝癌的联系，发现血吸虫病发病率、死亡率和肝癌死亡率的地理分布趋于一致。另有一项日本山梨县的病例对照研究表明，既往有血吸虫感染史的人群比无血吸虫感染史的人群更易发生肝癌，且在该地区既往血吸虫感染甚至可能比肝炎病毒感染促进肝癌发生更重要[17]。Kojiro[18]等回顾性分析了1964—1983年日本4 886例成人尸体解剖结果，发现25.7%(59/299)的慢性血吸虫病患者同时合并肝癌，而在不患有慢性血吸虫病的人群中，同时合并肝癌的仅有8.5%(399/4 587)。1994年WHO发表的人类致癌风险评估也表明，日本血吸虫(既往)感染人群更易合并肝癌[19]。以上流行病学研究表明日本血吸虫(既往)感染人群更易发生肝癌，提示血吸虫感染可能对宿主肝癌发生存在一定促进作用。

对日本血吸虫(既往)感染人群更易发生肝癌的原因进行分析，可能有以下几个方面：①感染导致肝脏慢性炎症和纤维化。越来越多的证据表明组织慢性炎症是致癌的关键因素，不同病因(包括乙型和丙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等)引起的肝脏慢性炎症与肝癌的发生密切相关[20-21]。血吸虫感染过程中，沉积于肝脏的虫卵诱发肉芽肿炎症反应，长期存在的炎症诱导组织过度修复继而形成肝纤维化，最终进展为肝硬化。长期的肉芽肿组织炎症病理进程，可能是诱发肝脏发生癌变的重要原因[22]。②感染导致的氧化应激性损伤。血吸虫感染所致的宿主肝脏损伤过程中，肝脏的炎症浸润细胞可释放大量活性氧和NO，导致DNA链断裂、DNA突变、姐妹染色单体交换等DNA损伤[23]，因此氧化应激性DNA损伤可能也是造成肝细胞突变和癌症形成的重要因素[24]。③感染破坏宿主肝脏的免疫监视功能。感染血吸虫后，宿主为了控制肝脏过度的炎症反应，会诱导免疫系统发生显著的免疫负调控，比如宿主肝脏中抑制性免疫细胞(调节性T/B细胞、髓系来源的抑制性细胞等)及细胞因子(TGF-β、IL-10等)会大量增加，从而削弱了组织微环境的免疫监视功能，这很可能也是导致肝脏肿瘤的发生甚至发展的重要因素[23]。

虽然血吸虫已被WHO列为2B类致癌物[25]，且大多数流行病学研究提示日本血吸虫感染可促进宿主肝癌的发生，但仍有少数研究得出了相反的结论。国内两项回顾性流行病学调查研究显示日本血吸虫感染与原发性肝癌之间并无相关性[26-27]；在日本的一项病例对照研究中，也未发现肝癌与日本血吸虫感染之间存在正相关关系[28]。这种不一致性可能与样本量大小、研究设计方案、检测技术、研究人群地区分布、受试者纳入标准等因素影响有关。此外，一些实验室研究结果提示日本血吸虫感染对肿瘤的发展可能有抑制作用。miRNA对肿瘤发生发展的调节至关重要，研究者发现日本血吸虫感染宿主肝细胞中可检测到sja-miR-7-5p和Sja-miR-3096[11-12]，两者模拟物均可显著抑制人和小鼠肝癌细胞系的生长、迁移和集落形成。雷南行[13]等发现通过尾静脉注射后沉积在肺脏的虫卵可抑制肝脏中肿瘤的生长和转移，且该抑制作用不依赖于T细胞或B细胞，而依赖于肺泡巨噬细胞，但该实验结果与小鼠品系、造模方法、注射方案、对照组处理等均相关。

2.2日本血吸虫病与结直肠癌 20世纪70年代，全国性死亡回顾调查研究发现我国血吸虫病与肠癌的地理分布呈现一致性[6]。90年代初，Guo等[29-30]对中国县、乡、村结直肠癌患者死亡因素进行了大规模研究分析，发现结直肠癌死亡率与日本血吸虫病的地方流行度和死亡率之间存在正相关性。日本流行区的一项血吸虫病回顾性队列研究发现，在该地区居住50年及以上的女性结肠癌患者的死亡率明显偏高[31]，可能归因于血吸虫慢性感染。另有实验室研究报道肠道内虫卵沉积的范围和深度与患者肿瘤分期及癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平呈正相关，虫卵沉积在肠道黏膜内的位置越深、越广，则肿瘤体积越大、T分期越高、CEA水平也越高[32]。最近有学者提出血吸虫病可改变CRC的发病机制，且Logistic回归分析结果提示血吸虫病是CRC的独立危险因素之一[8]。

日本血吸虫病患者易发生CRC，可能与以下几个因素有关：①肠壁慢性炎症。血吸虫虫卵沉积于肠壁所致的慢性炎症是诱发CRC的关键危险因素，慢性炎症持续破坏组织，增加了组织细胞癌变的可能[33]。炎症中产生的氧自由基和NO，通过氧化应激损伤DNA，可导致肠壁组织细胞的恶性转化[34]，慢性炎症还可诱导结肠上皮细胞增生和腺瘤样病变[35]。②血吸虫源性毒素。日本血吸虫成虫和虫卵中均存在诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)[36]，而iNOS的高表达与CRC的低生存率相关[37]。③肠道菌群紊乱和其他致病菌共感染。血吸虫病患者易合并伤寒沙门氏菌感染[38]，严重的伤寒沙门氏菌感染可导致结肠癌发生的风险增加[39]。有研究者在合并沙门氏菌感染的CRC患者及小鼠模型中均检测到沙门氏菌的一种细菌蛋白(AvrA)，该蛋白可通过激活原癌基因β-catenin及其下游靶点c-Myc和cyclin D1从而促进肠黏膜肿瘤的发生和发展[40]。④免疫调节。研究发现血吸虫虫卵、成虫抗原均可促进骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在肠壁组织中聚集，MDSCs不仅可通过分泌免疫抑制性因子IL-10等抑制T细胞功能和增殖[41]，还可以促进肿瘤的转移和血管生成[42]。巨噬细胞可分化为不同的表型参与血吸虫感染中组织炎症的免疫调控过程，血吸虫感染可能通过影响肿瘤相关巨噬细胞向M2型转化而促进CRC的进展，M2型巨噬细胞具有免疫负调控及促进肿瘤组织中血管生成的作用[7-8]。Wu[43]等发现SjE16.7是日本血吸虫卵分泌的一种EF-hand钙结合蛋白，该蛋白与晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)作用，继而激活NF-κB信号通路、增加活性氧及促炎细胞因子IL-6和TNF-α的产生，以促进CRC的进展。此外，血吸虫感染还能增强CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)的免疫抑制功能[44]。Tregs可通过直接接触靶细胞，或分泌抑制性细胞因子IL-10、TGF-β来抑制CD4+T和CD8+T细胞的活化和增殖；还可通过分泌IL-17或分化成可抑制滤泡辅助性T细胞的滤泡调节性T细胞，进而促进肠癌的进展[10]。

Wang[45]等对253例血吸虫病相关性结直肠癌和2 885例非血吸虫病相关性结直肠癌患者的临床症状、病理特点等进行了回顾性分析,发现血吸虫病结直肠癌患者的5年生存率显著高于非血吸虫病结直肠癌患者，且血吸虫病结直肠癌患者以早期、中期为主，预后更好，肿瘤恶性程度也更低。这一结果与之前的报道并不一致[46-47]，可能如作者所言，与纳入病例的选择有关，该研究仅能反映芜湖地区血吸虫病患者合并CRC的情况。此外，翁洁[48]等研究发现合并血吸虫病与未合并血吸虫病的CRC患者肿瘤相关基因突变无明显差异，认为血吸虫病与CRC之间的关系还需进一步研究探讨，但该研究样本量较小，仍需大样本研究进一步来验证。

2.3日本血吸虫病与其他肿瘤 王小溪[49]等分析了日本血吸虫感染与血液系统肿瘤的相关性，研究发现日本血吸虫或其虫卵可完全抑制小鼠淋巴实体瘤的形成，该研究还发现虫卵能降低肿瘤细胞Ki-67和CD20分子的表达，从而抑制肿瘤在外周血、骨髓和脾脏中的生长和进展，进而显著延长荷瘤小鼠的生存时间。雷南行[13]等发现小鼠感染血吸虫后，沉积在肝脏中的虫卵可远距离抑制肺脏中肿瘤的生长和转移，而在用B16/F10黑色素瘤细胞系构建的肿瘤模型中，沉积在肺部的虫卵是否对肺部肿瘤起作用则取决于小鼠品系(C57BL/6小鼠模型中无抑制作用，NOD-SCID小鼠模型中存在抑制作用)。另有研究发现血吸虫病合并胃癌患者幽门螺旋杆菌感染率高于未合并血吸虫病胃癌患者，同时Logistic回归分析结果显示，与年龄、幽门螺杆菌感染等类似，合并血吸虫病也是胃癌的独立危险因素[9]。

3 结 语

虽然现阶段全国血吸虫病疫情总体呈现低度流行状态，但因为血吸虫感染的特殊性，在今后较长一段时间内，仍会存在较多的晚期血吸虫病患者，而血吸虫感染与多种肿瘤的发生或发展存在一定关联性。目前大多研究支持慢性血吸虫病人易伴发某些肿瘤，如肝癌、结肠癌等，这提示慢性血吸虫病患者应定期检测和筛查相关器官肿瘤指标，做到早发现、早治疗。同时,一些实验研究发现在一定条件下血吸虫感染可抑制肝癌发病,但其机制尚不确切，仍需进一步探索,这可能为今后肿瘤的治疗提供新的策略。