原发性肝癌新辅助治疗进展

肖永胜，郭磊，周俭

复旦大学附属中山医院肝外科 复旦大学肝癌研究所，上海 200032

原发性肝癌(以下简称肝癌)手术切除率低、术后复发率高是当前亟待解决的问题。近年来，越来越多的研究表明新辅助治疗有望在肝癌的治疗中发挥重要的作用，但是由于病人选择的标准不同，治疗方案尚不统一，到目前为止，新辅助治疗在肝癌中的应用尚未形成公认的标准化模式。此文探讨了肝癌的新辅助治疗的可行性、获益人群、可选择的方法以及待解决的问题，旨在为肝癌的新辅助治疗提供新的思路。

一、肝癌是否需要新辅助治疗

肝癌是全球第6大常见的恶性肿瘤，其死亡率居全球恶性肿瘤死亡率的第4位，我国每年肝癌发病率和死亡率均占全球半数以上[1-2]。当前肝癌的根治性治疗方法主要包括手术切除、肝移植和局部消融。 然而，我国肝癌病人中70%～80%的病人初诊时已处于不可切除状态，而且接受根治性切除或消融治疗的病人3年复发率约为50%，5年复发率约为70%[3]。在肝移植等待名单上亦有20%的受者由于肿瘤进展而被迫退出[4]。

肝癌的新辅助治疗目的是术前提前干预，以降低可切除肝癌术后复发率，改善病人的长期预后。新辅助治疗的可行性已在其他实体器官恶性肿瘤中得到证实，例如非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等[5-9]。在肝癌肝移植治疗中，新辅助治疗的应用既能使受者在漫长的等待供肝的过程中减少因超出移植标准而失去移植的机会，又能使部分受者的肿瘤降期，进而获得移植的机会，从而扩大移植受者的比例[10]。尽管肝癌根治性切除的新辅助治疗尚缺乏足够的研究支持，但鉴于初诊肝癌手术切除率低、根治性治疗后复发率高的特点，有必要采取新的策略来提高肝癌的疗效，新辅助治疗可能会给肝癌的诊治带来新的期望。

二、它山之石：新辅助治疗在其他肿瘤中的应用

乳腺癌新辅助治疗可以使乳腺肿瘤降期，具有提高保乳率、预测药物敏感性等优势，其在临床上已得到广泛应用。随着对乳腺癌研究的深入，出现了乳腺癌的分子分型，乳腺癌新辅助治疗业已从最初的新辅助化疗逐渐转变为新辅助化疗、新辅助内分泌治疗及新辅助靶向治疗联合的综合治疗模式[11-13]。

新辅助治疗(包括放疗、化疗或放化疗)有效地提高了局部进展期直肠癌的根治性切除率、降低局部复发风险，并且增加了保肛的机会，已经成为局部进展期直肠癌规范的治疗模式[14-15]。

新辅助治疗在临界可切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌中的优势已得到初步认可，其有助于肿瘤降期，减少血管侵犯，提高R0切除率，同时控制肿瘤微转移灶，从而降低复发和转移风险，进而改善预后。已成为临界可切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌病人的标准治疗流程而被写入指南[16]。

尽管不同肿瘤的生物学行为存在差异，但各种癌肿临床诊疗的进程也存在相通之处。它山之石可以攻玉。通过借鉴其他肿瘤的新辅助治疗的方式，在综合肝癌诊疗规范的基础上，将新辅助治疗的理念引入肝癌的诊疗过程，可能会给肝癌的诊疗带来全新的模式。

三、肝癌新辅助治疗的获益人群

并非所有病人均能够从新辅助治疗中获益，大量的临床研究数据已经证明早期病人仅接受单纯手术治疗就已经能够获得较长的无病生存期和总生存期。部分病人在新辅助治疗期间可能会出现疾病进展，最终导致错失手术机会。因此，有必要严格筛选适合新辅助治疗的人群。一些学科已经开始对肿瘤复发的高危因素进行综合评估和量化，根据制定的风险分级进行分层治疗。例如，直肠癌新辅助治疗过程中主要根据术前磁共振成像(MRI)评估，除了关注T和N分期外，还增加了距肛距离、直肠系膜筋膜和肠壁外脉管侵犯情况等指标，分为极低危组、低危组、中危组、高危组，新辅助治疗在不同分组中的地位有所不同[17]。对于肝癌而言，在手术彻底性与安全性的原则下，符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中的中国肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC)方案的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌，手术切除是首选，Ⅱb期与Ⅲa期中部分病人手术切除也有可能获得良好的效果，但随着CNLC分期的增加，手术切除术后复发转移的风险明显增加，因此，在探索肝癌新辅助治疗的过程中，需要经过多学科诊疗团队术前进行充分的评估，预测病人术后复发转移的风险，才能使肝癌的新辅助治疗的临床试验取得事半功倍的效果[18]。现阶段，对于CNLC分期中的Ⅱ期、Ⅲa期肿瘤开展新辅助治疗的探索既符合伦理的规范，又可能会获得满意的疗效。

四、肝癌新辅助治疗方法的选择

1.肝动脉化疗栓塞术 目前经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)是不可切除肝癌的主要治疗方法之一。尽管荟萃分析显示术前TACE对改善可切除的肝癌病人的生存率没有明显影响[19-21]。但新近Li等[22]的研究中，对于直径不小于10 cm的肝癌病人，术前TACE组中位生存时间(32.8个月)与中位无复发生存时间(12.9个月)均较单纯手术切除组(22.3个月与6.4个月)明显延长，且围手术期死亡率与并发症发生率差异均无统计学意义。

2.放射治疗 目前已经有一些关于将放疗用于肝癌的新辅助治疗的报道。一项回顾性研究发现，新辅助放疗有助于改善肝癌病人的术后生存期[23]。Wei等[24]开展的前瞻性随机对照临床研究显示，对于可切除的伴有门静脉癌栓的肝癌病人，新辅助放疗比单纯手术具有更好的术后生存。在新辅助放疗组中，6、12、18、24个月的总生存率分别为89.0%、75.2%、43.9%、27.4%，相比之下，单纯手术组相应各时间点的总生存率分别为81.7%、43.1%、16.7%、9.4%，两组差异有统计学意义；两组相应的无病生存率则分别为56.9%、33.0%、20.3%、13.3%及42.1%、14.9%、5.0%、3.3%，差异也有统计学意义。

3.系统治疗 2008年，SHARP试验确立了索拉非尼作为肝癌标准的一线系统治疗地位。直到2018年才出现了肝癌一线治疗的另外一种选择——仑伐替尼，且仑伐替尼较索拉非尼起效更快，客观缓解率更高[25]。免疫治疗是继外科手术、化学药物治疗及放射治疗之后的又一种新兴的癌症治疗方法，其中免疫检查点抑制剂在肝癌新辅助治疗中显示出巨大的应用前景。在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，MD Anderson癌症中心的一项临床研究结果引起了广泛关注，该研究比较了在可切除性肝癌病人中单独使用纳武单抗和将纳武单抗与伊匹木单抗联合使用(各15例)的新辅助治疗效果，总的病理缓解率为40%，包括24%完全病理缓解率和16%的主要病理缓解率[26]。免疫检查点抑制剂联合靶向药物[程序性死亡因子1(PD-1)单抗联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)[27]]、抗血管生成[程序性死亡因子配体1(PD-L1)单抗联合贝伐珠单抗[28]]等治疗在延长晚期不可切除性肝癌病人的总生存期和无进展生存期的同时，都取得了不错的客观缓解率，但这些方案能否成功应用于肝癌的新辅助治疗，尚需进一步大规模临床研究的验证。

五、肝癌新辅助治疗的担忧

随着精准医学时代的发展，新的分子靶标不断被发现，治疗方法将会变得更加个体化和精准化，但是面临的挑战也随之而来，其中最棘手的问题是新辅助治疗过程中耐药性的出现。出现耐药后，是更换治疗方案，还是进行手术治疗，一直是困扰临床医师的难题。此外，如何筛选新辅助治疗的获益人群，如何把握新辅助治疗后合适的手术窗，或者新辅助治疗过程中病人病情进展失去手术机会，亦或新辅助治疗后出现肝脏毒性或其他严重的毒副作用等手术禁忌证而错失手术机会。笔者所在团队的经验，术前TACE治疗与短程的癌栓放疗并不增加肝癌切除的并发症与死亡率；而对于靶向联合免疫治疗，疗程建议2～3个月，手术前免疫治疗停药时间建议不少于4周。虽然新辅助治疗仍然面临诸多挑战，但是其发展仍不可阻挡，我们应该在这些挑战的激励下积极开展更多、更广泛的临床研究以促进肝癌新辅助治疗的优化[NCT04521153(卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼)、NCT03867370(特瑞普利单抗)]，使更多的肝癌病人实现生存获益。