HIF-1α、FSTL1、CBF、SITS评分与缺血性脑卒中溶栓后出血转化的关系分析＊

梁国聪 陈军 林力峰 张惠婷 潘剑罡

缺血性脑卒中是指由于脑供血动脉狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称，其基本病因是大动脉粥样硬化、心源性栓塞及小动脉闭塞等[1]。在疾病初期患者一般意识清醒，中期出现意识障碍、四肢瘫痪及昏迷等，到晚期会并发脑疝，严重者导致脑死亡，影响患者生命安全[2]。目前，在发病时间窗内对患者进行静脉溶栓治疗可有效改善脑循环，控制病情发展。出血转化（HT）是溶栓治疗常见的并发症，可使患者病情恶化，不利于患者预后[3-4]。故早期对HT发生风险进行评估尤为重要。血清缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与血管形成和生长有关，其与神经细胞损伤修复密切相关[5]。血清卵泡抑素样蛋白-1（FSTL1）已被证实与心血管疾病的发生发展密切相关[6]。静脉溶栓后症状性脑出血风险评分（SITS评分）可有效预测HT的发生风险。头部CT血管造影（CTA）可清晰显示供血动脉相关变化，了解患者脑血流量（CBF）的变化。鉴于此，本文通过检测并记录HIF-1α、FSTL1、CBF和SITS评分，探究其与缺血性脑卒中患者溶栓后HT的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月-2020年7月在本院确诊的96例缺血性脑卒中患者。纳入标准：（1）符合文献[7]《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊断标准，经头部磁共振检查证实；（2）在发病4.5 h内进行溶栓治疗。排除标准：（1）合并自身免疫性疾病；（2）合并恶性肿瘤；（3）合并其他心、肺、肝、肾等疾病；（4）合并精神疾病。在溶栓治疗24 h后进行头部磁共振检查，根据是否出现HT分为HT组（24例）和非HT组（72例）。本研究经医院伦理学委员会通过，患者及其家属了解并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入组患者均接受静脉溶栓治疗，阿替普酶（生产厂家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，批准文号：注册证号S20160055，规格：50 mg）剂量为 0.9 mg/kg，但总剂量应≤90 mg，于 1 min 内静脉推注10%的药物，剩余90%的药物于60 min内静脉滴注。静脉溶栓当晚均给予口服他汀类药物。于溶栓后24 h复查头部MRI，MRI结果显示长T1信号存在散的点、片、块状短T1信号即判定为HT[8]。

1.2.2 检测方法 （1）记录两组性别、年龄、合并糖尿病、高血压及高血脂等一般资料，进行影响患者HT的因素分析。（2）记录两组HIF-1α、FSTL1、CBF及SITS评分情况。在溶栓治疗24 h内，所有患者在清晨抽取空腹静脉血3 ml，静置30 min，2 000 r/min，离心 15 min，将上层血清放入-30 ℃条件下保存备用。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定所有患者的HIF-1α、FSTL1水平。HIF-1α试剂及试剂盒购自南京赛泓瑞生物科技有限公司，FSTL1试剂及试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司。所有操作步骤均严格按照说明书进行。在溶栓治疗24 h内，采用CTA技术（美国GE）测量患者脑血流量（CBF），将管电流设置为300 mA，管电压设置为120 kV；矩阵为512×512；层厚为1.0 mm。对比剂为碘佛醇（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20067895，规格：20 ml∶13.56 g），采用双压高筒注射器进行注射，对比剂注射速度为5 ml/s，总剂量为40 ml。将图像传入后处理系统中，测量脑血流量（CBF）。在溶栓治疗24 h内记录SITS风险评分，总分为15分，分数越高，表示发生HT风险越高。（3）分析HIF-1α、FSTL1、SITS及CBF对HT的预测价值。

1.3 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，采用Logistic回归模型分析患者治疗后HT的影响因素，采用ROC分析HIF-1α、FSTL1、CBF及SITS风险评分对HT的预测价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 缺血性脑卒中患者发生HT的单因素分析

两组年龄、合并糖尿病、高血压、溶栓时间、NIHSS、SITS评分、HIF-1α、FSTL1、CBF水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 缺血性脑卒中患者发生HT的单因素分析[例（%）]

表1（续）

表1（续）

表1（续）

2.2 缺血性脑卒中患者发生HT的多因素分析

以年龄、性别、BMI、是否合并糖尿病、是否合并高血压、溶栓时间、梗死部位、NIHSS评分、HIF-1α、FSTL1及CBF作为自变量。以溶栓后是否发生HT作为因变量。根据表1影响因素进行赋值，有HT=1，无HT=0；年龄＞50岁=1，年龄≤50岁=0；合并糖尿病=1，没有糖尿病=0；有高血压=1，没有高血压=0；溶栓时间≥3 h=1，溶栓时间 ＜3 h=0；NIHSS评分≥15分=1，NIHSS评分＜15分 =0 ；HIF-1α≥57 pg/ml=1，HIF-1α＜57 pg/ml=0 ；FSTL1≥7 ng/ml=1，FSTL1＜7 ng/ml=0 ；SITS≥7 分=1，SITS＜7分=0；CBF＜50 ml/100 （g·min）=1，CBF≥50 ml/100 （g·min）=0。Logistic回归分析显示，HIF-1α≥57 pg/ml、FSTL1≥7 ng/ml、SITS≥7分、CBF＜50 ml/100 （g·min）是影响患者HT的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 缺血性脑卒中患者发生HT的多因素分析

2.3 两组HIF-1α、FSTL1、SITS评分及CBF比较

HT组HIF-1α、FSTL1水平及SITS评分均高于非HT组，CBF均低于非HT组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表3 两组HIF-1α、FSTL1、SITS评分及CBF比较（±s）

表3 两组HIF-1α、FSTL1、SITS评分及CBF比较（±s）

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2.4 HIF-1α、FSTL1、SITS评分及CBF预测HT的ROC曲线

HIF-1α在预测缺血性脑卒中溶栓后HT的曲线下面积（AUC）为0.715；FSTL1的AUC为0.653；SITS评分的AUC为 0.741；CBF的AUC为 0.610，联合检测的AUC为0.849，具体特征见表4，曲线分析见图1。

图1 HIF-1α、FSTL1、SITS评分、CBF及联合检测预测HT的ROC曲线

表4 HIF-1α、FSTL1、SITS评分及CBF预测HT的ROC特征

3 讨论

缺血性脑卒中是一种脑部血液循环障碍，是脑血管病中最常见的类型之一，约占全部急性脑血管疾病的70%，多发于中老年患者，具有发病率高及致死率高等特点，主要是由高血压、心脏病、烟雾病及血脂异常等引起的[9]。部分患者在脑梗死发作前，可出现阵发性感觉、运动功能障碍等，目前及时进行溶栓是治疗脑卒中患者的有效手段，可改善患者血管闭塞症状，促进血管再通[10]。但由于脑梗死患者的基础病较多，容易导致治疗后HT，从而致使患者预后效果较差。因此准确评估患者治疗后HT风险，及早进行干预，有助于改善患者预后。

HIF-1α是一种异源二聚体，是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体的一种转录因子，在多种缺血缺氧性脑损伤、肺部疾病及心肌疾病中皆有表达。既往研究显示，HIF-1α对脑神经功能具有保护作用，可促进大脑血管的生成。在正常情况下，HIF-1α在细胞中可被迅速降解[11]。在缺氧条件下，HIF-1α因活性被降低，从而引发一系列缺氧环境中适应性反应，可发挥对神经组织保护作用[12]。患者病情越严重时，缺氧、复氧的情况越严重，此时机体刺激氧化应激反应，进而诱导HIF-1α的表达，使HIF-1α水平显著上升，导致HT发生风险越大[13]。FSTL1是一种新型的炎症因子，通过调控转化生长因子及其通路等参与机体炎症反应。吴月菊等[14]认为，FSTL1与动脉粥样硬化稳定性及冠心病预后密切相关，可通过侵袭巨噬细胞引起FSTL1水平的上升。当FSTL1上升时，提示炎症反应越重，而HT主要是由于局部神经炎症反应破坏血脑屏障功能引起的，从而推测FSTL1上升可增加HT发生风险。SITS评分可反映HT发生风险，其分数越高，表示HT发生风险越高，既往研究显示，SITS评分对缺血性脑卒中患者溶栓后HT具有较好的预测效能[15]。经CTA具有成像速度快，辐射小及运动伪影小等优点，可一次采集，有效观察患者血管腔病变程度，及时发现异常，对于HT有较好的评估价值。当患者CBF较低时，其血流灌注较低，可能会增加HT的发生风险。且本研究结果显示，HT组HIF-1α、FSTL1、SITS均高于非HT组，CBF低于非HT组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示HIF-1α、FSTL1、SITS评分、CBF与HT发生有关。且ROC结果显示，HIF-1α、FSTL1、SITS评分及CBF对缺血性脑卒中溶栓后HT具有一定的预测价值，且联合检测预测价值更高。

综上所述，HIF-1α、FSTL1、SITS评分及CTA与缺血性脑卒中溶栓后HT关系密切，可为病情的预测和诊断提供参考依据。