中药内服联合保留灌肠治疗慢性肾脏病系统评价*

李燕，胡顺金，孙咏，汪飞

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

3 安徽省利辛县人民医院 安徽利辛 236700

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）的患病率日益增加，患病人群不断扩大，使得人们对CKD造成的严重后果产生了一定的恐慌[1]。当CKD发展至终末期肾脏病（End stage renal disease，ESRD）时，患者将不得不依靠肾脏替代治疗赖以生存，尽管血液透析、腹膜透析还是肾移植技术都有了巨大的提升，但ESRD的病死率还是居高不下，生活质量亦普遍较低，对患者的日常活动也造成了相当大的不便[2]。因此，为了减缓CKD患者病程进入ESRD阶段的速度，临床工作者们一直在不断地进行着各种研究。凭据多项临床试验显示[3]，中药内服联合保留灌肠在医治CKD方面具有显著的功效。我们全面收集相关文献，采用Meta分析客观准确评价中药内服联合保留灌肠治疗CKD的有效性及安全性，为临床实践提供可靠的客观依据。

资料与方法

1 文献纳入及排除标准

1.1 纳入标准 ①研究类型：凭据国际循证医学拟定：所有试验均为随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），对RCT不作具体要求；②研究对象：所有文献均参照2002年“慢性肾脏病临床实践指南”或2012年“国际肾脏病组织肾脏病：改善全球预后（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）指南”拟定的CKD诊断及分期标准[4-5]；③干预措施：治疗组在给予单纯西医治疗的同时增添中药内服联合保留灌肠（方药、剂量均不限）。

1.2 排除标准 ①已行血液透析或腹膜透析；②采用其他可能对疗效产生影响的方法，如结肠透析疗法、穴位贴敷、中药足浴等；③数据不完整、重复发表、统计学方法不当以及无临床疗效评价标准的文献；④非临床试验的文献主要包括：综述、动物实验及药理学、药代动力学等；⑤设计类型为非随机试验。

2 文献检索方法

以“慢性肾衰竭、慢性肾脏病、肾功能不全、CKD、CRF、中西医结合、中药内服、中药口服、灌肠、保留灌肠、中药灌肠”为关键词或主题词，以检索CNKI、CBM、CMCI等医学数据库为主，辅以万方、维普等数据库，以“Chronic Kidney Diseases、Renal Insufficiency”等为检索词全面搜索PubMed英文数据库，同时人工检索有关肾脏疾病的相关杂志，找出所有有关口服中药加保留灌肠两种方法合用治疗CKD的相关文献。检索时间均为2010年1月到2019年12月。

3 观察指标

①总有效率：由公认的新药指导原则[6]制定；②肾功能：血肌酐（Serum creatinine，Scr）、尿素氮（Urea nitrogen，BUN）、肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GRF）、内生肌酐清除率（Creatinine clearance rate，Ccr）；③24小时尿蛋白定量（24 hour Urine Protein quantification，24hUP）；④血 红 蛋 白（Hemoglobin，Hb）

4 资料提取和质量评价

4.1 资料提取 由2名相关研究者独立根据引文信息和文章内容对所有文献进行筛选，去掉显著不符文献，明确纳入文献，依照文章标题或摘要可以确信不适宜的直接除去，不能肯定的进一步阅读全篇逐一分析后再确定能否纳入。若遇到文中信息不全面或有明显疑问的文章可通过与作者联系再决定是否纳入；若遇到分歧，需讨论解决，直至两人意见统一方可纳入。

4.2 质量评价 依照Cochrane系统评价员手册RCT的质量标准对纳入的文献进行评价：①随机分配序列的产生是否正确；②是否使用盲法；③有无失访或退出；④是否做到分配隐藏；⑤基线资料是否具有可比性；⑥数据是否完整。

5 统计和分析

本研究主要通过Cochranc协作网提供的RevMan5.3软件进行数据分析和统计。二分类变量用相对危险度（Relative Risk，RR）表示，连续型数据采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）或均数差（Mean Difference，MD）表示，所有效应量均用95%的可信区间（Confidence Interval，CI）表达。利用卡方检验或I2检验检测各试验结果间的异质性，当试验结果未出现明显异质性，即P＞0.1时，可以作出各项试验结果间具备同质性或异质性较小的判断，使用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。若存在明显异质性，则尽可能将可能影响异质性的因素进行分析，排查其来源，若分析结果显示异质性仍过大，则只作描述性分析。发表偏倚采用“倒漏斗”图表示。

结 果

1 筛选流程及结果

中文文献310篇，未收集到英文文献，去除相同研究在其他数据库出现的所有的研究，留下164篇。经过阅览题目及内容摘要，初步去掉与本次研究中不切合的文献，留下63篇，再仔细审阅全篇，排除非RCT、纳入对象不符合、干预措施不吻合、自身对照、数据不完整、回顾性研究的文献41篇后，最终纳入22篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2 纳入文献特征

所纳入的在2010-2019年公开发表共涉及1606人次的22篇文献，平均样本数目为36.5人次，疗程为2周至6个月，无脱落病例报道，见表1。

表1 纳入文献一般特征

3 纳入文献质量评价

纳入的文献质量均为B级，各试验均存在选择偏倚和实施偏倚的高度可能性，对试验结果有一定的影响。所有文献中随机方法均提及“随机”字样，其中7项试验为随机数字表法，1项试验为随机奇偶数法，1项试验为抛硬币法，1项试验为随机均衡法，但均未用到分配方案隐藏，没有一篇文献在文中提及是否使用了盲法，无论是单盲还是双盲。仅有2项研究报告了患者因病程进展至肾透析而退出试验，余均未提及。各文献试验前两组患者基线情况无明显差异，组间均衡性较好，具有可比性，一般资料齐全，具体质量评价见表2。

4 Meta分析结果

4.1 总有效率 由21篇文献得出的检验结果（P=0.19，I2=21%）可知，应该采纳固定效应模式进行数据分析，计算RR=1.33，P＜0.00001，95%CI=[1.26，1.41]，因而在总有效率方面差异有统计学价值，见图2。

4.2 血肌酐 由20篇文献得出的检验结果（P＜0.00001，I2=96%）可知，各文献之间差异较大，见图3；使用逐一排查法排除7项研究[11，15-17，22，23，26]后异质性检验结果为P=0.18，I2=27%，故采纳固定效应模式进行数据分析，计算MD=-56.53，P＜0.00001，95%CI=[-66.06，-46.99]，因而在血肌酐方面差异有统计学价值，见图4。

4.3 尿素氮 由17篇文献得出的检验结果（P＜0.00001，I2=82%）可知，各文献之间差异较大，见图5；使用逐一排查法排除3篇文献[11，23，26]后异质性检验结果为P=0.40，I2=4%，故采纳固定效应模式进行数据分析，计算MD=-4.34，P＜0.00001，95%CI=[-4.81，-3.88]，因而在尿素氮方面差异有统计学价值，见图6。

表2 纳入文献质量评价

图2 总有效率森林图

4.4 内生肌酐清除率 由4篇文献得出的检验结果（P＜0.00001，I2=86%）可知，各文献之间差异较大，见图7；使用逐一排查法排除1篇文献[20]后异质性检验结果为P=0.13，I2=51%，故采纳固定效应模式进行数据分析，计算MD=4.49，P＜0.00001，95%CI=[3.01，5.97]，因而在内生肌酐清除率方面差异有统计学价值，见图8。

4.5 肾小球滤过率 由5篇文献得出的检验结果（PP=0.21，I2=32%）可知，应该采纳固定效应模式进行数据分析，计算MD=1.44，P＜0.00001，95%CI=[0.89，1.99]，因而在肾小球滤过率方面差异有统计学价值，见图9。

图3 Scr森林图

图4 Scr森林图（排除后）

图5 BUN森林图

4.6 24小时尿蛋白定量 由5篇文献得出的检验结果（P=0.35，I2=10%）可知，应该采纳固定效应模式进行数据分析，计算MD=-0.53，P＜0.00001，95%CI=[-0.67，-0.39]，因而在24小时尿蛋白定量方面差异有统计学价值，见图10。

4.7 血红蛋白 由4篇文献得出的检验结果（P=0.37，I2=4%）可知，应该采纳固定效应模式进行数据分析，计算MD=6.59，P＜0.00001，95%CI=[5.01，8.17]，因而在血红蛋白方面差异有统计学价值，见图11。

图6 BUN森林图（排除后）

图7 Ccr森林图

图8 Ccr森林图（排除后）

图9 GFR森林图

5 不良反应

在本次研究所纳入的22篇文献中，仅发现3篇文献[19，20，25]提到患者在试验中无任何不适症状；还有3篇文献[8，14，17]在文章中讨论了不良反应的详细情况及可能出现的原因；其余文献都没有提及治疗期间不良反应的发生情况，也没有关于安全性评价方面的内容。在6篇文献中，仅有5篇文献进行了安全性评价，对照组与治疗组治疗前均进行了安全性指标检测，治疗后两组患者安全指标检测无明显变化。因此对中药内服联合保留灌肠治疗CKD的安全性不能作出全面的评价，故未对不良反应进行进一步分析。

6 发表偏倚分析

使用RevMan5.3进行分析。根据以往漏斗图分析显示样本量越大其准确性越高，离散度越小，通常处于漏斗图的顶部。针对本次纳入研究所制作的漏斗图，其结果显示漏斗图形状较规则，无突出漏斗图的文献，且大多研究分布集中，均在漏斗图上部，说明研究样本量大，但分布略显不对称，表明有潜在发表偏倚，见图12。

图10 24hUP森林图

图11 Hb森林图

图12 总有效率漏斗图

7 亚组分析

根据疗程分为3个亚组对临床总有效率进行分析，得出以下结果：疗程≤2个月：P=0.13，I2=33%，RR=1.36，95%CI=[1.26，1.47]；疗 程3个 月：P=0.20，I2=29%，RR=1.31，95%CI=[1.18，1.45]；疗 程6个 月：P=0.79，I2=0%，RR=1.26，95%CI=[1.04，1.52]，各组间差异不大，且与图2分析结果RR=1.33，95%CI=[1.26，1.41]进行比较，发现未有显著变化，则表示敏感性低，得出的论断可认为是稳妥的，见图13。

讨 论

我国CKD发病情况的调查研究[29]和国外数据[30]显示，在患者人数呈逐年增多的趋势下，有大量患者处于CKD早期，此期的患者有59.5%～74.2%无典型症状，而在CKD早期进行干预治疗可减少进入ESRD的人群。近年来，对CKD的早期筛查越来越完备，越来越多的患者早期即被诊断，从而未失去药物干预治疗的最佳时机，延缓进入ESRD。然而目前西医对非透析CKD的治疗尚无良好的对策，仍有许多患者病情快速进展，出现高血压、脑卒中、贫血、消化道出血等多系统并发症，而中医药在治疗CKD方面有着独特优势。中医学认为其基本病机为脾肾虚衰，湿浊内蕴，为本虚标实之证。本虚以脾肾亏虚为主，标实则可见水气、湿浊、湿热、血瘀、肝风之证，但临证表现复杂，多见虚证实证互相交错的情况，以脾肾亏虚并湿浊最常见，病久则夹瘀，故治疗上既要补虚，又要泄浊化瘀。

图13 总有效率亚组分析结果

中药内服可调理人体各项生理状态；行气活血，可改善肾脏血液循环，加速有害物质从体内排出，进一步降低对肾脏的损害。本次研究所纳入的文献中组方均以健脾益肾为主，兼见利湿泄浊、清热解毒、活血化瘀等，可明显改善肾功能。另外，大肠作为六腑之一，与脏腑之间彼此互相关联，其中肺与大肠关系最为密切，中药汤液进入大肠后，利用经脉络属关系而上输于肺，通过肺将药液中有效成分布散于全身。现代医学研究证实大肠黏膜为生物半透膜，能有选择地吸收和分泌，与腹膜类似[31]。灌肠液在大肠中保留，根据扩散及渗透原理，让BUN等人体有害成分通过肠道排泄，以此达到调节肾功能的作用[32]。因此保留灌肠与中药汤剂口服内外合用，更能有效增加药物的治疗作用[33]。

本次研究结果显示：中药内服联合保留灌肠治疗CKD患者的总有效率高于单纯西医治疗，不仅在改善肾功能，延缓肾衰竭方面疗效更加突出，而且对升高HB浓度、降低尿中蛋白亦有很大的优势。

但是此系统评价还存在一定局限性，中药汤剂组方复杂，药物不同，药味、药量皆可随证加减，变化无穷，因此化学成分亦复杂多变，同时地域、气候、炮制方法以及煎煮时间等不同都能影响中药的有效成分及浓度，这是中药类临床试验研究所共有的缺点。所纳入文献质量相对偏低，未对是否盲法、分配隐藏、退出失访等作具体说明，从而对结果的可信性产生不良影响。因此建议今后的临床研究应采用大规模且设计严谨而又科学的RCT试验，以进一步提高研究成果的质量，为Mate提供更准确的客观评判资料。