选择性胎儿生长受限的产前管理策略及妊娠结局*

张春妤 赵扬玉 魏 瑗

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

选择性胎儿生长受限(selective fetal growth restriction，sFGR)是单绒毛膜双胎特有的并发症，占单绒毛膜双胎的12%～25%[1]。sFGR双胎中生长受限胎儿宫内窘迫、胎死宫内、死产、新生儿窒息、新生儿死亡等不良妊娠结局发生率较高，另一胎儿即使存活，神经系统和心血管系统并发症发生率也明显增高[2]。由于不同比例的双胎胎盘份额不均、脐带插入位置异常、不同模式胎盘血管吻合的存在，sFGR双胎的临床病程和妊娠结局具有较大差异，这使sFGR的产前咨询及孕期管理具有很大的挑战性。本研究回顾性分析2015年1月～2020年6月我院184例单绒毛膜双胎sFGR孕妇及新生儿的临床资料，总结sFGR的管理策略和妊娠结局。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：①sFGR[1]：产前超声估计单绒毛膜双胎之一体重小于相应孕周第10百分位数，或两胎儿体重相差≥25%。②双胎sFGR的分型标准[1]：Ⅰ型，小胎儿脐动脉多普勒血流频谱正常；Ⅱ型，小胎儿脐动脉持续性舒张末期血流缺失或反向；Ⅲ型，小胎儿脐动脉间歇性舒张末期血流缺失或反向。③两胎儿间体重差值=[(大胎儿体重-小胎儿体重)/大胎儿体重]×100%[1]。④早发型sFGR：发生于孕24周前的sFGR[3]。⑤早期新生儿死亡：从出生至出生后7天内的新生儿死亡。

纳入标准：①产前超声诊断为sFGR的单绒毛膜双胎；②在我院住院终止妊娠(流产或分娩)，妊娠结局等临床资料完整。

排除标准：①合并双胎输血综合征(twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS)[4]；②合并双胎贫血-红细胞增多序列(twin anemia-polycythemia sequence，TAPS)[4]；③合并双胎反向动脉灌注(twin reverse arterial perfusion，TRAP)[4]；④三胎及以上的多胎妊娠。

纳入研究的sFGR单绒毛膜双胎孕妇共184例，其中双羊膜囊183例，单羊膜囊1例。孕妇年龄20～42岁，(30.9±4.6)岁。经产妇63例。自然妊娠163例，辅助生育技术妊娠21例。产前超声诊断sFGR孕周14.3～35.6周，(24.2±4.4)周，其中早发型89例。双胎间最大体重差值16%～64%，(38.9±10.0)%。sFGR分型Ⅰ型77例，Ⅱ型89例，Ⅲ型18例。163例孕期进行产前诊断或产前筛查：1例因家族史阳性羊水穿刺产前诊断提示21-羟化酶缺乏症胎儿；1例羊水穿刺单核苷酸多态性16号染色体重复55 Mb，染色体核型未见明显异常；1例无创产前检测结果不详；160例产前筛查或产前诊断结果未提示异常。合并妊娠期高血压52例，妊娠期糖尿病39例。

1.2 治疗方法

1.2.1 期待治疗

适应证：sFGR Ⅰ型；胎儿无明显结构或染色体畸形；胎儿脐动脉及大脑中动脉血流动力学稳定；孕妇或家属保留2个胎儿的意愿强烈。

治疗方案：建立高危孕产妇档案；充分告知期待治疗的优势及风险；胎儿医学专家进行严密随访；在常规产前检查的基础上，每2周超声监测胎儿大小、羊水、脐动脉及大脑中动脉血流动力学参数等情况。如监测过程中胎儿宫内情况恶化[1]，则建议进行宫内干预。如未发生胎儿宫内情况恶化，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型sFGR建议分娩孕周分别为孕34～36周、≤孕32周和孕32～34周。须根据胎儿的情况、孕妇和家属的意愿及伦理问题等多方面因素制定个体化的治疗方案。

1.2.2 减胎治疗

适应证：双胎间体重差异>50%或并发羊水过少；生长受限胎儿出现静脉导管a波缺失或倒置，估计胎儿死亡风险较高；早发型sFGR Ⅱ或Ⅲ型孕妇和家属拒绝期待治疗。

禁忌证：存在不宜继续妊娠的合并症、肝功能及凝血功能异常、宫内感染、先兆流产、因胎儿或胎盘位置等造成穿刺困难、孕妇或家属不能接受手术风险等。

治疗方案：建立高危孕产妇档案；超声确定胎儿、羊水、胎盘情况，明确被减胎儿；术前详细告知减胎手术的风险及可选择的替代治疗方案，签署知情同意书。孕26周前手术。①射频消融减胎：采用迈德医疗科技(上海)有限公司S-1500射频消融系统(国械注准20143012197)、17G的SLIM射频电极，床旁超声定位下选取合适的穿刺点，1%利多卡因局部麻醉，在超声引导下穿刺进入拟减灭胎儿脐带的腹内部分。功率自20 W开始，每分钟增加10 W，直到机器自动终止。观察脐带血流，如未消失，再追加1个循环。②微波消融减胎：采用南京亿高微波系统工程有限公司ECO-100E微波治疗仪(国械注准20173251268)，床旁超声定位下选取合适的穿刺点，1%利多卡因局部麻醉，在超声引导下将2450 MHz电极穿刺入拟减灭胎儿的腹腔内，尽量贴近脐带入口部位，起始功率20 W，床旁超声实时监测，如脐血流未消失，则每3分钟上调20 W，最大60 W，直至脐带血流消失。术后第1、3、7天复查超声观察减灭胎儿及保留胎儿的胎心情况，之后每2周复查超声，监测保留胎儿生长情况、羊水及血流动力学参数。

1.3 数据收集

通过查阅病历记录系统及超声影像工作站留存资料，回顾性分析纳入研究的双胎妊娠孕妇的一般资料、产前检查与治疗情况及妊娠结局(分娩孕周，围产儿存活情况，新生儿出生体重，新生儿严重并发症)等。

2 结果

2.1 减胎治疗20例

20例术前分型均为Ⅱ型，超声诊断孕周14.3～25.7周，(19.7±3.0)周，产前超声最大体重差值25%～58%,(41.5±10.7)%。

手术孕周为18.0～26.3周，(21.9±2.3)周，其中射频消融减胎2例，微波消融减胎18例，手术均顺利，手术时间9～60 min,(25.5±13.2)min，均无穿刺点急性出血或血肿、羊水漏出、羊水栓塞、胎盘早剥等术中并发症。

术后5例流产：2例术后1日双胎胎死宫内引产，2例术后4周自然流产，1例因保留胎儿严重生长受限治疗性引产。

15例进入围产期：1例于孕29+3周胎膜早破、保留胎儿胎死宫内，其余14例保留胎儿均活产。

共获得14个活产儿，具体情况见表1。无早期新生儿死亡，新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis of newborn,NEC)1例，支气管肺发育不良1例，超声提示脑白质回声增强1例。

2.2 期待治疗164例

包括I型77例，Ⅱ型69例，Ⅲ型18例。超声诊断孕周15.6～35.6周，(24.7±4.3)周。产前超声最大体重差值为16%～64%，(38.5±9.9)%。

7例流产：1例因胎儿患21-羟化酶缺乏症治疗性引产，4例因孕妇及家属担心预后要求引产，2例自然流产(其中1例于孕26+2周分娩一对有生机儿转儿科治疗，出生体重分别为1010 g、660 g)。

157例进入围产期：6例于28.1～33.6(30.7±2.3)周发生双胎胎死宫内，11例于25.0～33.1(30.0±2.6)周发生双胎之一胎死宫内，其余140例双胎均活产。

164例孕妇共获得293个活产新生儿(含2个有生机儿)，具体情况见表1。293个活产新生儿中，早期新生儿死亡10例(3.4%)，NEC、消化道穿孔或出血22例，影像学提示颅内异常(颅内出血、脑白质损伤等)161例，支气管发育不良22例，感染(败血症、脑膜炎、肺炎、肠炎等)65例，心力衰竭6例，肾衰竭1例，呼吸衰竭11例，新生儿视网膜病4例。新生儿窒息18例(轻度15例，重度3例)。

表1 选择性胎儿生长受限减胎治疗和期待治疗的流产及分娩情况

3 讨论

sFGR是单绒毛膜双胎的严重并发症之一，目前sFGR的孕期管理主要包括期待治疗和宫内干预，后者包括选择性减胎(selective feticide，SF)或胎儿镜激光凝固胎盘吻合血管术(fetoscopic laser occlusion of chorioangiopagous vessels，FLOC)[5]。本研究对184例单绒毛膜双胎sIUGR孕妇的临床资料进行回顾性分析，总结管理策略和妊娠结局，以期为制定临床决策提供经验。

3.1 减胎治疗sFGR的妊娠结局

本研究中，20例Ⅱ型sFGR采用宫内干预，均行SF，手术均顺利，无术中并发症，平均手术孕周21.9周，与Chmait等[6]的报道(19.4周)接近。文献报道选择性减胎术后保留胎儿存活率为87%～93.3%[7]，总体生存率为43.8～45.4%[8]。本研究中，SF术后2例流产，3例因保留胎儿也发生胎死宫内(其中2例发生在术后1日，1例发生在术后9周)进行引产，1例保留胎儿发生严重生长受限治疗性引产，共获得14个新生儿，胎儿总活产率35%，保留胎儿存活率70%，与文献报道有一定差异，这些差异可能与不同研究病例选择标准和围产期定义不一致有关。Chmait等[6]报道减胎术后保留胎儿存活率88.9%，平均分娩孕周34.1周，出生体重2084 g。本研究中，减胎治疗后平均分娩孕周(36.1周)及胎儿出生体重(2378.6 g)均较接近孕足月，无新生儿死亡，新生儿严重并发症发生率也较低，提示SF是Ⅱ型sFGR孕妇产前管理的一个选择，可能有利于改善较大胎儿的结局。

3.2 期待治疗sFGR的妊娠结局

本研究期待治疗的164例sFGR中Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型分别为77例、69例及18例。sFGR的妊娠结局与分型有关，与Ⅰ型sFGR相比，Ⅱ型的围产期死亡率和并发症发生率更高[9]。Couck等[10]的研究显示，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胎儿存活率分别为96%、55%及83%，Ⅱ型和Ⅲ型是sFGR胎儿生存的独立危险因子。本研究也有相似的趋势：期待治疗组中，在分娩孕周、胎儿出生体重、胎儿存活率及围产儿存活率等方面，Ⅰ型的妊娠结局似乎更好，Ⅱ型的围产儿存活情况可能最差。此外，期待治疗的sFGR胎儿分娩时间可能更早，出生体重可能更低，可以观察到一定比例的早期新生儿死亡(3.4%)及新生儿并发症发生率，与文献报道一致[9]。因此，在对sFGR孕妇(尤其是Ⅱ型患者)进行咨询和管理时，要充分告知和考虑期待治疗的相应风险。

3.3 sFGR的产前管理策略

由于Ⅰ型sFGR双胎均有良好的围产结局，目前更推荐期待治疗及严密的血流动力学监测[11,12]，这与本研究的期待治疗适应证相符。本研究中Ⅰ型sFGR均采用期待治疗，胎儿存活率、分娩孕周及出生体重等方面的结局均较好。

目前对于Ⅱ型及Ⅲ型sFGR的管理策略仍有争议。Chmait等[6]的研究表明，Ⅱ型sFGR期待治疗与大多数(90%)早期胎儿宫内情况恶化有关，30%～50%的小胎儿和22%～25%的适于孕龄儿会发生胎死宫内，这种风险经常促使孕28～30周医源性早产的发生。本研究中接受期待治疗的69例Ⅱ型sFGR双胎的围产儿死亡率为18.2%(24/132)，而Ⅰ型和Ⅲ型sFGR的围产儿死亡率仅为3.9%(6/152)和9.4%(3/32)，其较小的分娩孕周(平均31.6周)和较低的出生体重(平均1503.1 g)也可能与早期新生儿并发症发生率及死亡率有关，改善这部分胎儿的结局有利于提高sFGR胎儿的整体预后。

研究[13,14]显示，疾病分型(Ⅱ或Ⅲ型)、重度双胎生长不一致(体重差≥35%)、发病孕周小(<22周)、静脉导管搏动指数>第95百分位数或静脉导管搏动指数Z值升高与不良围产结局相关，这些危险因素与本研究的减胎手术适应证有一定重叠，提示在胎儿具有存活能力之前出现以上情况时，建议进行宫内干预[1]。宫内干预方案中SF有利于改善较大胎儿的围产结局，而FLOC可以实现特定情况下2个胎儿生存，但代价是更高的围产儿死亡率和神经系统并发症发生率[15]，相对于TTTS，FLOC治疗sFGR技术相对困难，特别是对Ⅲ型sFGR、较大的动-动脉吻合位于胎盘不可及部位的患者，SF可能是更好的选择[5]。此外，是否存在胎儿结构或染色体异常也应在选择治疗方案时考虑在内。

本研究20例宫内干预者术前分型均为Ⅱ型，超声诊断孕周为(19.7±3.0)周，产前超声最大体重差值为(41.5±10.7)%，均符合宫内干预适应证，干预手段均选择减胎手术。减胎术后的流产率较高[25%(5/20)，期待治疗仅5.8%(4/69)]，但围产儿死亡率较低[6.7%(1/15)，期待治疗为18.2%(24/132)]，分娩孕周与胎儿出生体重均较接近足月，新生儿死亡率与并发症发生率较低。虽然部分符合手术适应证的孕妇和家属无法接受术后一定比例的流产且不能保留2个胎儿，而选择期待治疗，造成了一定的选择偏倚，但从总体趋势上可以看出减胎手术似乎可以改善Ⅱ型sFGR双胎中大胎儿的结局。所以，目前关于sFGR的宫内干预，专家组建议[11]：在充分咨询的基础上，根据病情的严重程度、家属的意愿，以及医院是否具备宫内干预的条件，制定个体化的治疗方案。

在减胎方式方面，我们的体会是，与射频消融技术相比，微波消融技术具有升温快、治疗时间短、组织穿透性强的优点，效果明确，且因具备温控装置，发生热损伤的风险较低，安全性相对较高[16]。本研究由于例数较少，尚不能得出射频与微波治疗效果与并发症的对比结论。

本研究也存在局限性：研究为单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚；样本量少；部分病例为外院转诊或不规律产检患者，发病时间的记录可能有所延迟；本研究并未包含活产儿的长期预后，而这也是临床管理时应考虑的因素。

综上所述，Ⅰ型sFGR临床结局好，宜选择期待治疗，Ⅱ型和Ⅲ型sFGR的临床结局较差，决策具有挑战性。超声引导下减胎手术是sFGR产前管理的一个选择，术后存在一定的流产率，但可能有利于改善大胎儿的结局，临床中需要根据超声多普勒分型、超声诊断孕周、胎儿有无异常、双胎生长不一致程度、胎儿血流动力学特点、技术及伦理问题和父母的选择等多方面因素综合制定个体化方案。不同治疗方案对妊娠结局的影响仍需多中心大样本研究来进一步证实。