阿加曲班联合尿激酶用于维持性血液透析患者永久性中心静脉导管急性血栓溶栓的效果

万琴，王令文

终末期肾病是各种慢性肾脏疾病的终末阶段，为了维持内环境的稳定，延长患者的生存周期，常采用血液透析、腹膜透析等肾脏替代疗法。维持性血液透析的基础是良好的血管通路，自体动静脉内瘘、移植血管动静脉内瘘和中心静脉置管是临床上最常用的3种血液透析的血管路径。建立和维持良好的血管通路是充分血液透析的必要条件。在血液透析中，许多血管状况不佳、无法建立动静脉内瘘或建立动静脉内瘘多次失败的患者、老年人和糖尿病患者都使用永久性中心静脉导管透析。除感染外，永久性中心静脉导管最常见的并发症是导管堵塞和导管内血栓，从而导致导管功能丧失，影响透析充分性，发生率高达25%，严重影响导管的使用寿命。抗凝是保证血液透析顺利进行的基本条件。血液透析需要持续抗凝，以防止体外循环期间凝血机制的激活，避免过度抗凝而诱发或加重出血事件。阿加曲班是一种新型的凝血酶原抑制剂，主要用于心脑血管疾病的抗凝、溶栓和介入治疗。近年来，有报道将阿加曲班用于血液透析的抗凝治疗。国外文献报道阿加曲班于1986年在日本用于血液透析抗凝治疗，而国内关于阿加曲班用于血液透析抗凝治疗的报道较少。本研究观察阿加曲班联合尿激酶用于维持性血液透析患者永久性中心静脉导管急性血栓溶栓的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月-2020年1月广水市第一人民医院收治的维持性血液透析永久性中心静脉导管急性血栓形成患者70例，依照随机数字表法分为观察组和对照组，各35例。观察组男22例，女13例；年龄31～78(51.89±2.79)岁；透析治疗：每周透析2～3次，每次4～4.5 h；透析病因：慢性肾小球肾炎15例，糖尿病肾病10例，高血压肾损伤6例，多囊肾3例，痛风肾1例。对照组男21例，女14例；年龄31～78(51.21±2.26)岁；透析治疗：每周透析2～3次，每次4～4.5 h；透析病因：慢性肾小球肾炎14例，糖尿病肾病10例，高血压肾损伤6例，多囊肾3例，痛风肾2例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属均已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：为维持性血液透析永久性中心静脉导管急性血栓形成患者，规律血液透析治疗3个月以上，病历资料完整。排除标准：(1)合并严重感染、外伤患者；(2)合并恶性肿瘤患者；(3)合并精神分裂症等严重精神障碍性疾病患者；(4)妊娠期或哺乳期女性。

1.3 方法 对照组予低分子肝素钙联合尿激酶溶栓：采用注射用尿激酶(辅仁药业集团有限公司生产，国药准字H20074226)10万U混合生理盐水10 ml，配置浓度1万U/ml，按管腔容量缓慢注入导管并将其充满。保留20～30 min，回抽被溶解的血凝块，溶栓无效时可重复2～3次；同时予低分子肝素钙注射液0.4 ml皮下注射，每天2次，共治疗2周。

观察组予阿加曲班联合尿激酶溶栓，尿激酶用法用量同对照组，阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司生产，国药准字H20050918)1.5 μg·kg-1·min-1，于透析开始时给药，透析结束前20 min停用。

1.4 观察指标与疗效评定标准 比较2组导管溶栓通畅率、成功率，治疗前后患者凝血指标[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)]和血小板(PLT)计数，不良反应发生情况及复发率。溶栓后采用10 ml注射器回抽及推注血液有无阻力以确认导管是否通畅，计算通畅率；采用20 ml注射器迅速回抽及推注血管无阻力，依照4 h血液透析治疗血流速度≥200 ml/min为标准确认溶栓是否成功,计算成功率[1]。

2 结 果

2.1 导管溶栓通畅率与成功率比较 观察组导管溶栓通畅率与溶栓成功率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组导管溶栓通畅率与成功率比较 [例(%)]

2.2 凝血指标与PLT计数比较 治疗前，2组患者TT、PT、APTT水平、PLT计数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组TT、PT、APTT水平、PLT计数无明显波动，组内治疗前后及治疗后组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后凝血指标与PLT计数比较

2.3 不良反应与复发情况比较 2组均出现皮下淤斑1例(2.86%)，不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组复发率为2.86%(1/35)，低于对照组的20.00%(7/35)，差异有统计学意义(χ2=5.081，P=0.024)。

3 讨 论

血液透析是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗方式之一[2]。它通过将体内血液引流至体外，经一个由无数根空心纤维组成的透析器中，血液与含机体浓度相似的电解质溶液(透析液)在一根根空心纤维内外，通过弥散、超滤、吸附和对流原理进行物质交换，清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡；同时清除体内过多的水分，并将经过净化的血液回输体内，这一过程称为血液透析。

随着医疗技术的发展，现阶段血液透析血管通路的设计趋于多样化，终末期肾病患者的生活质量得到了提高。但在治疗过程中，仍需加强血管通路的干预，通过辅助用药，以降低血栓形成、感染等并发症的发生率[3]。在维持性血液透析医疗技术达到一定高度的基础上，如何加强临床防护，减少并发症的发生具有重要意义。稳定可靠的血管通路是血液透析的重要保障。对于糖尿病肾病、老年人、无法重建内瘘等透析患者，永久性中心静脉导管多首选血管通路。随着应用越来越广泛，长期的导管并发症，尤其是导管血栓导致的导管功能障碍，严重影响透析患者的生活质量。长期导管功能障碍是指透析治疗过程中导管不能提供足够的血流量以达到充分的透析效果，主要表现为导管出血或栓塞。

通常在通路急性血栓形成后，采用尿激酶治疗。尿激酶能催化纤维蛋白原的裂解，进而降低血液循环中的纤维蛋白原，具有溶栓作用，并能预防血栓形成。尿激酶是人体内的纤溶酶原激活剂，直接作用于内源性纤溶系统，催化纤溶酶原或纤溶酶原的裂解，不仅能降解纤维蛋白凝块，还能降解血液循环中的凝血因子Ⅰ、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ，从而起到溶栓作用，能迅速作用于新形成的血栓，提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，达到预防血栓形成的目的[4-5]。溶栓治疗对维持性血液透析患者永久性中心静脉导管急性血栓形成有较好的治疗效果。然而，受时间窗等一系列因素的影响，我国目前仅有0.5%左右的患者能够溶栓，且主要通过神经保护、改善微循环和抗凝治疗来实现。

阿加曲班可以选择性抑制凝血酶，凝血酶比肝素更安全，且不易出血。阿加曲班是一种新的凝血酶抑制剂，临床上用于治疗肝素引起的血小板减少症。药物在血浆中的半衰期为40～50 min。该药物通过抑制凝血酶诱导或催化反应达到抗凝作用[2]。与普通肝素相比，阿加曲班出血等不良反应较少，不会降低血小板，是FDA推荐用于治疗肝素所致血小板减少症的药物。阿加曲班属于合成的一类低分子量L-精氨酸衍生物。阿加曲班的半衰期为39～51 min，通过胆汁、粪便和肝脏代谢排泄，不受肾功能、性别和年龄的影响。阿加曲班对凝血酶有明显的抑制作用，可延长TT、APTT、PT，降低空腹血糖，改善血流动力学，显著降低血糖浓度。笔者认为阿加曲班治疗维持性血液透析患者永久性中心静脉导管急性血栓形成的作用机制可能与以下几个方面有关：(1)阿加曲班可以选择性地与凝血酶的催化点结合，发挥竞争性抑制作用；(2)由于分子量相对较小，可以穿过纤维蛋白的内部，对已经与纤维蛋白结合的凝血酶有直接的灭活作用，因此可以促进溶栓和溶解血栓；(3)调节内皮细胞的功能，有效抑制血管收缩，从而下调许多引起血栓形成或炎性细胞因子，促使局部脑血流量增加。故可以改善维持性血液透析患者永久性中心静脉导管急性血栓形成患者的预后。

低分子肝素钙的作用机制为通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强对后者活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ凝血因子的抑制作用，防止血小板凝集，破坏和阻碍凝血酶原的形成，从而防止凝血酶原转变为凝血酶，发挥抗凝作用[6]。而阿加曲班抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ。它通过抑制凝血酶催化或诱导的反应发挥抗凝作用，包括纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和Ⅷ的激活，蛋白酶C的激活和血小板聚集[7-8]。此外，传统肝素抗凝是通过全身性非选择性抗凝，患者出血风险高。而阿加曲班对凝血酶有很高的选择性，在治疗浓度下，阿加曲班对相关丝氨酸蛋白酶几乎无影响。对游离凝血酶和凝血酶与血栓相关的凝血酶有抑制作用，与肝素诱导的抗体无相互作用，这些药理作用优于其他抗凝剂。研究显示，使用阿加曲班作为抗凝剂可以减少血液透析过程中生理盐水的洗涤量，从而减轻冲洗液的负荷；此外，因为血液透析的效果也会增强，有助于患者排出体内的有毒物质，提高治疗效果[9-10]。

本研究结果显示，观察组导管溶栓通畅率与溶栓成功率均高于对照组；治疗后，2组TT、PT、APTT水平、PLT计数无明显波动，组内治疗前后及治疗后组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组均出现皮下淤斑1例(2.86%)，不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组复发率为2.86%，低于对照组的20.00%，差异有统计学意义(χ2=5.081，P=0.024)。

综上所述，阿加曲班联合尿激酶用于维持性血液透析患者永久性中心静脉导管急性血栓溶栓的效果确切，可提高对于永久性中心静脉导管急性血栓形成后的溶栓效果，有效预防永久性中心静脉导管急性血栓复发，安全性高，值得推广应用。