中性粒细胞—淋巴细胞比预测早期胃癌淋巴结转移的临床价值

王 滔，左芦根，李仕青

(蚌埠医学院第一附属医院胃肠外科，安徽 蚌埠 233000)

胃癌在消化系统疾病中极为常见，其在日本和我国发生率最高[1]，且发病率呈现上升趋势[2]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指病灶局限于黏膜层或黏膜下层的胃癌，与有无淋巴结转移及肿瘤大小无关。相比进展期胃癌，EGC具有更好的预后，5年生存率大于90%[3]。然而，既往报道部分EGC患者存在淋巴结转移，且淋巴结转移可降低患者5年生存率(小于70%)[4]。因此，明确EGC淋巴结转移的危险因素有利于制订综合治疗方案，提高患者预后。日本胃癌治疗指南认为只要怀疑发生淋巴结转移，就应行胃癌根治性手术[5]。目前，EGC的主要治疗方式包括内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)以及胃癌根治术。由于ESD创伤较小，恢复较快，长期疗效可与外科手术媲美[6]，越来越多的EGC患者愿意接受内镜治疗，然而ESD的适应证为无淋巴结转移，因此术前预测EGC是否伴淋巴结转移对治疗方式的选择具有重要的参考价值[7]。文献回顾显示，肿瘤浸润深度、肿瘤大小等因素可能与EGC淋巴结转移相关；此外，血小板—淋巴细胞比(platelet-lymphocyte ratio，PLR)和中性粒细胞—淋巴细胞比(neutrophil-lymphoid ratio，NLR)等炎症指标在多种恶性肿瘤中对淋巴结转移具有预判价值[8-11]。基于以上研究背景，本研究纳入接受胃癌根治术的EGC患者，分析影响淋巴结转移的危险因素，以期为此类患者的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2011年11月至2014年11月在我院接受胃癌根治术的EGC患者的临床资料。纳入标准：①临床资料完整；②成功接受胃癌根治术(D2根治术)；③术后病理诊断为EGC。排除标准：①术前接受放化疗；②合并肺癌、肝癌等其他恶性肿瘤；③残胃癌。共计纳入134例患者，根据淋巴结是否转移将其分为阳性组(n=23)和阴性组(n=111)。阳性组中男13例，女10例，平均年龄(63.39±9.74)岁；阴性组中男79例，女32例，平均年龄(57.66±10.51)岁。2组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 单因素分析影响EGC淋巴结转移的危险因素 单因素分析纳入指标：①患者一般资料，包括性别、年龄，是否有糖尿病、高血压、心脏病史；②术前1周血液学指标，包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)浓度(正常参考值为<5 ng·mL-1)[12]，计算出NLR和PLR，以中位数将PLR、NLR进行二分类数据转换分析;③临床病理资料，包括肿瘤浸润深度、肿瘤大小等。

1.2.2 多因素分析 将单因素分析有统计学差异的指标纳入Logistics回归模型，分析影响EGC患者淋巴结转移的独立风险因素。

1.2.3 NLR对EGC患者淋巴结转移的预判价值及临床意义 绘制受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线，分析NLR对EGC患者淋巴结转移诊断的预测价值。确定NLR的截断值，将小于截断值的患者设为低NLR组，大于截断值的患者设为高NLR组；分析术前NLR与临床病理、肿瘤大小的相关性，及其对EGC患者术后5年生存率的影响。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0统计学软件。计量资料以中位数为界限进行二分类转换，计数资料比较采用χ2检验，样本量小于5的数据采用Fisher确切概率检验法，将单因素中P<0.05的变量进行多因素Logistic回归分析，确定独立危险因素。预测诊断价值分析采用ROC曲线。相关性分析采用Pearson相关性检验。2组患者术后生存状况直观比较采用Kaplan-Meier(K-M)曲线及Log-rankχ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 EGC伴淋巴结转移的单因素分析

单因素分析结果显示：分化程度、浸润深度、肿瘤大小、NLR、PLR是淋巴结转移的影响因素(P<0.05)。而性别、年龄、心脏病、糖尿病、高血压、肿瘤溃疡、肿瘤大体类型、肿瘤部位、神经或脉管侵犯、CEA与淋巴结转移无关(P>0.05)，见表1。

表1 影响EGC伴淋巴结转移的单因素分析(例)

2.2 EGC伴淋巴结转移的多因素分析

将单因素分析所得阳性结果纳入Logistic回归模型，结果发现肿瘤大小≥2 cm、浸润深度为黏膜下层、分化程度为低分化、NLR≥1.965是发生淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 影响EGC伴淋巴结转移的多因素分析

2.3 术前NLR判断EGC淋巴结转移阳性的诊断价值分析

根据ROC曲线，NLR截断值为2.295，术前NLR预测淋巴结转移的灵敏性和特异性分别为82.6%和77.5%，曲线下面积为0.826，95%CI为0.738～0.915，见图1。

图1 NLR对淋巴结转移的预测ROC曲线图

2.4 术前NLR与患者一般资料及临床病理关系

根据NLR截断值2.295，将所有患者分成低NLR组(NLR<2.295)90例和高NLR组(NLR≥2.295)44例，2组患者一般资料及临床病理相关因素分析结果显示，术前NLR与肿瘤大小、肿瘤大体类型以及年龄有关(P<0.05)，与性别、高血压、糖尿病、心脏病、肿瘤溃疡、浸润深度、肿瘤部位、分化程度、神经或脉管侵犯、CEA无相关性(P>0.05)，见表3。

表3 NLR与患者一般资料及临床病理关系(例)

2.5 术前NLR与肿瘤大小的相关性分析

术前NLR与肿瘤大小呈显著正相关(r=0.645,P<0.05)，见图2。

图2 术前NLR与肿瘤大小相关性分析

2.6 术前NLR对EGC患者术后5年生存率的影响

本研究纳入的EGC患者5年生存率为90.3%(121/134)，术前低NLR组EGC患者5年生存率为94.4%(85/90)，高NLR组EGC患者5年生存率为81.8%(36/44)，术前低NLR患者5年生存率明显优于高NLR组(Log-rankχ2=5.466，P<0.05)，见图3。

图3 术前高NLR与低NLR对EGC患者生存率的影响

3 讨论

随着我国医疗水平的进步和人民健康意识的提高，相当一部分胃癌患者得以在早期获得明确诊断[13-14]。随着微创理念不断深入，近年来ESD、EMR等内镜技术在EGC的治疗中取得了较好疗效。相比于胃癌根治术，ESD、EMR等内镜下手术具有更小的创伤及更短的康复周期。有研究显示，内镜下治疗EGC具有风险较低、住院时间较短、术后并发症低等优势[15]。但内镜治疗EGC的适应证是无淋巴结转移，即便是早期肿瘤，如存在淋巴结转移则需要行胃癌根治术[16]。因此，判断有无淋巴结转移对于EGC治疗方式的选择具有重要意义。本研究以此为切入点，分析影响EGC患者发生淋巴结转移的危险因素，并重点分析NLR对于EGC发生淋巴结转移的预测价值。

在本研究结果显示，浸润深度达黏膜下层的EGC发生淋巴结转移的风险高于黏膜内EGC，与Kim等[17]的研究结果一致，可能是因为黏膜下层淋巴组织更丰富。既往有研究表明，EGC伴淋巴结转移与神经或脉管侵犯相关[18]，而本研究结果则显示，神经或脉管侵犯与淋巴结转移无关，可能是由于本研究样本量较少，待扩大样本量进一步研究。EGC肿瘤越大伴发淋巴结转移的风险越高，这与Gu等[19]的研究结果一致，分析原因可能是肿瘤越大，肿瘤内部组织结构发生改变的可能性越大，增加了淋巴结转移的风险。低分化的EGC患者具有高淋巴结转移风险，这与Guo等[20]的研究结果相符，可能是由于分化程度越低的肿瘤细胞核染色质越丰富，增加了癌细胞转移和侵袭的能力。以上研究结果表明肿瘤浸润深度、肿瘤大小及病理类型是影响EGC患者淋巴结转移的独立危险因素，可为EGC患者手术方案的制订提供参考。

本研究还发现，NLR是EGC伴淋巴结转移的独立危险因素，提示高NLR具有高淋巴结转移风险，与Kosuga等[21]得出的NLR可以预测胃癌淋巴结转移的结论相符。中性粒细胞可通过释放生长因子和趋化因子，促进癌细胞的生长和转移[22]，而淋巴细胞是人体免疫系统重要组成成分，可以攻击癌细胞从而发挥抑制癌细胞生长的作用，淋巴细胞的下调会加速癌细胞的增殖、分化[23]。有研究证明，PLR在预测EGC伴淋巴结转移方面具有诊断价值，而NLR不能预测淋巴结转移[24-25]，本研究结果与之不一致，可能是由于免疫和炎症早期致瘤事件影响目前还不明确。因此，NLR对EGC患者淋巴结转移发生的预判价值仍然需要更大样本的前瞻性研究予以证实。本研究还发现，术前NLR与年龄、肿瘤大小、肿瘤大体类型相关，且NLR与肿瘤大小呈显著正相关，提示NLR与肿瘤进展存在一定联系。此外，本研究纳入的EGC患者5年生存率大于90%，采用K-M生存分析表明，低NLR组患者整体生存状况优于高NLR组，提示术前NLR的表达水平可以在一定程度上预测EGC患者的预后，这与Miyatani等[26]的研究结果相符。

本研究认为对于EGC患者，术前准确预测有无淋巴结转移，有助于制订更为合理的诊疗方案，从而提高综合治疗效果；NLR作为一种简单且易得的炎症指标，可以结合EGC患者淋巴结转移的高危因素来预测EGC患者是否伴有淋巴结转移，临床实用性较强。虽然本研究得出NLR可作为EGC伴淋巴结转移预测指标的结论，但由于样本量较少且为单中心研究，尚需大样本、多中心的研究数据进一步证实。

综上，NLR、肿瘤大小、分化程度、浸润深度是EGC患者伴淋巴结转移的独立风险因素；NLR和肿瘤大小及肿瘤进展密切相关，对是否伴有淋巴结转移具有一定辅助诊断价值，以及对EGC患者预后的评估具有一定的临床参考价值。