2-取代-7-溴-1,2-二氢酞嗪的合成

杨 帆，王咏琪，黎 阳，张 帅，康 慨，仝红娟,2*

(1.陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046)

酞嗪类化合物作为一种重要的含氮杂环类化合物，具有广泛的生物活性，如抗痉挛[1]、抗细胞毒素[2]、抑菌[3-4]、抗癌[5]、抗炎[6]等，可作为强心药[7]、血管弛缓药[8]，在有机合成及药物合成领域具有重要的研究价值，是药物合成领域的研究热点。酞嗪类化合物的合成方法较多，但存在诸多问题，如过渡金属的使用、催化剂用量大且价格昂贵、后处理繁琐等[9]。1,2-二氢酞嗪是重要的酞嗪类衍生物，目前有关其合成的报道较少[10]。

作者以4-溴-2-甲基苯腈为原料，经溴代、还原得到化合物4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)，再与4-取代苯肼反应得到2-取代-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰ)，通过1HNMR和ESI-MS对目标化合物结构进行表征，并考察物料比、催化剂种类及用量、Na2CO3用量、反应溶剂、反应温度、反应时间对目标化合物收率的影响，优化合成条件。合成路线如图1所示。

图1 2-取代-7-溴-1,2-二氢酞嗪的合成路线

1 实验

1.1 试剂与仪器

4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛，按文献[11]方法合成；苯肼、4-氰基苯肼、4-甲氧基苯肼、4-甲基苯肼均为分析纯，阿达玛斯试剂有限公司；柱层析硅胶(300～400目)，试剂级，青岛海洋化工厂。

AV300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，德国Bruker公司；RE-52AA型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源)，美国Waters公司。

1.2 合成方法

在50 mL装有回流冷凝管的三口瓶中加入552 mg(2.0 mmol)4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)、2.2 mmol 4-取代苯肼、636 mg(6.0 mmol)碳酸钠、32 mg(0.2 mmol)三氯化铁和20 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，110 ℃下搅拌20 h，TLC监测反应结束后，降至室温，然后加入60 mL乙酸乙酯稀释，依次进行水洗涤(2×50 mL)、饱和食盐水洗涤(2×50 mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1)，得到目标化合物Ⅰ2-取代-7-溴-1,2-二氢酞嗪。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的表征

将4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)分别与4种4-取代苯肼反应，合成得到4种目标化合物Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd，其表征数据如下：

2-苯基-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰa)：淡黄色固体，收率83%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44(dd,J=8.2 Hz、1.8 Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(t,J=8.4 Hz,2H),7.33(br,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(t,J=8.7 Hz,1H),4.74(s,2H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+287.05。

2-(4-氰基苯基)-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰb)：白色固体，收率68%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.46～7.44(m,1H),7.42(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.35～7.30(m,2H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),4.71(s,2H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+312.07。

2-(4-甲氧基苯基)-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰc)：淡黄色固体，收率89%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.45～7.43(m,1H),7.43(s,1H),7.38(t,J=8.3 Hz,2H),7.33～7.29(m,2H),7.18(dd,J=7.6 Hz、1.6 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),6.98～6.95(m,2H),4.74(s,2H),3.80(s,3H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+317.06。

2-(4-甲基苯基)-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰd)：淡黄色固体，收率88%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44～7.42(m,1H),7.41(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.33～7.30(m,2H),7.19～7.16(m,2H),4.76(s,2H),2.31(s,3H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+301.08。

2.2 合成条件优化

以2-苯基-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰa)的合成为模型反应，考察合成条件(物料比、催化剂种类及用量、Na2CO3用量、反应溶剂、反应温度及反应时间)对目标化合物Ⅰa收率的影响。

2.2.1 物料比对目标化合物Ⅰa收率的影响

考虑原料成本因素，选择苯肼过量。以FeCl3为催化剂、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，在FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ) 为 0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为3.0∶1、反应温度为110 ℃、反应时间为20 h的条件下，考察物料比(化合物Ⅱ与苯肼物质的量比)对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表1。

表1 物料比对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表1可知，当物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.0时，目标化合物Ⅰa的收率为78%；增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1时，收率提高到83%；继续增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.2、1∶1.3时，收率变化较小。因此，确定最佳物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1。

2.2.2 催化剂种类及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

在确定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1后，固定Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂、反应温度为110 ℃、反应时间为20 h，考察催化剂种类及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表2。

表2 催化剂种类及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表2可知，3种催化剂AlCl3、CuI、FeCl3均能催化该反应的进行，在其用量n(催化剂)∶n(化合物Ⅱ)为0.10∶1时，目标化合物Ⅰa的收率分别为55%、77%、83%，FeCl3的催化活性最高。进一步对FeCl3用量进行考察发现，增加FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.11∶1时，目标化合物Ⅰa的收率没有明显变化；而减少FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.09∶1时，收率明显降低。因此，确定催化剂为FeCl3，其最佳用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)为0.10∶1。

2.2.3 Na2CO3用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

在确定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1、催化剂FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)为0.10∶1后，固定N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂、反应温度为110 ℃、反应时间为20 h，考察Na2CO3用量对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表3。

表3 Na2CO3用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表3可知，当Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为2.0∶1时，目标化合物Ⅰa的收率仅65%；增加Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)至3.0∶1时，收率提高到83%；继续增加Na2CO3用量，收率开始降低，当Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)增至4.0∶1时，收率降为80%。因此，确定Na2CO3最佳用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为3.0∶1。

2.2.4 反应溶剂对目标化合物Ⅰa收率的影响

在确定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1、催化剂FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)为0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为3.0∶1后，固定反应温度为110 ℃、反应时间为20 h，考察反应溶剂对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表4。

表4 反应溶剂对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表4可知，以甲苯和二氧六环为反应溶剂时，目标化合物Ⅰa的收率较低，分别为61%和57%；以乙腈和N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂时，收率较高，其中，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂时的收率最高，达到83%。因此，确定N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂。

2.2.5 反应温度对目标化合物Ⅰa收率的影响

在确定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1、催化剂FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)为0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂后，固定反应时间为20 h，考察反应温度对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表5。

表5 反应温度对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表5可知，在反应温度为90 ℃时，目标化合物Ⅰa的收率为56%；升高反应温度，收率逐渐提高，当反应温度升至110 ℃时，收率提高到83%；继续升高反应温度，收率反而稍有降低。因此，确定最佳反应温度为110 ℃。

2.2.6 反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响

在确定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1、催化剂FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)为0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂、反应温度为110 ℃后，考察反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表6。

表6 反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表6可知，在反应时间为16 h时，目标化合物Ⅰa的收率为74%；随着反应时间的延长，收率逐渐提高，在反应时间为20 h时，收率提高到83%；继续延长反应时间，收率变化不大。因此，确定最佳反应时间为20 h。

3 结论

以4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)为原料，分别与4种4-取代苯肼反应得到4种2-取代-7-溴-1,2-二氢酞嗪化合物。以2-苯基-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰa)的合成为模型反应，确定最优合成条件如下：物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)为1∶1.1、催化剂FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)为0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)为3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂、反应温度为110 ℃、反应时间为20 h，在此条件下，化合物Ⅰa的收率可达到83%。该方法具有底物和催化剂价廉易得、收率高、后处理简单等优点。