2-（苯乙炔基）烟碱醛的合成研究*

李 玲，王小林，白文辉，周笑笑，吴 娟，刘 斌

（陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安712046）

吡啶是一类重要的芳香含氮杂环化合物，广泛的存在于各种天然产物结构中，例如植物来源的烟碱[1]、海洋来源天然产物Cortistatin A[2]及Manzamine A[3]、动植物来源的维生素B6 等[4]。吡啶衍生物被大量的应用于材料化学[5]、配位化学[6]、不对称催化等领域[7]。尤其是在药物活性研究方面，吡啶衍生物表现出良好的抗菌、消炎、杀虫等作用[8-10]。2-（苯乙炔基）烟碱醛是一种结构特殊的吡啶衍生物，结构上是烟碱醛的吡啶C2位置上的氢原子被苯乙炔基取代，该分子结构中含有吡啶、醛基、炔基、苯环4 个活性片段，可以发生不同的化学反应，从而可以用于构建多种结构复杂的杂环化合物[11-13]。

为了研究2-（苯乙炔基）烟碱醛作为合成中间体在构建新的杂环活性分子骨架方面的应用，本研究以2-氯烟碱醛和苯乙炔为原料，通过一步Sonogashira 偶联反应，合成目标化合物2-（苯乙炔基）烟碱醛，产物结构通过波谱方法表征，并研究确定该偶联反应的适宜条件，为2-（苯乙炔基）烟碱醛的合成提供可参考的工艺方法。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2-氯烟碱醛、苯乙炔、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺（泰坦生物科技有限公司）；三苯基膦（PPh3）、CuI、双三苯基膦二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）（阿拉丁试剂有限公司）；柱层析硅胶（300～400 目 青岛海洋化工厂）；其它所有试剂均为市售分析纯。

AV400 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标，德国Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI 源，美国Waters 公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(苯乙炔基)烟碱醛的合成路线

图1 2-（苯乙炔基）烟碱醛的合成路线Fig.1 Synthetic route of 2-（phenylethynyl）nicotinaldehyde

1.2.2 2-（苯乙炔基）烟碱醛的合成 无水无氧并通入N2保护条件下，在50mL 的三口瓶中加入2-氯烟碱醛1.41g（10.0 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（10mL）、三乙胺（15mL）、苯乙炔1.84g（18.0mmol）、CuI 229mg（1.2mmol）、三苯基膦787mg（3.0mmol），搅拌均匀后再加入双三苯基膦二氯化钯421mg（0.6mmol），反应体系回流条件下反应10h，TLC 监控反应结束后，反应体系降至室温，加入饱和食盐水30mL，再用乙酸乙酯（3×30mL）萃取，合并有机相后用无水Na2SO4干燥、减压旋蒸，粗品经硅胶柱层析分离纯化（V石油醚∶V乙酸乙酯=15∶1），得到红色固体1.42g，收率68.8%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.68（s,1H）,8.89～8.78（m,1H）,8.23（d, J=7.9Hz, 1H）, 7.65（d, J=6.7Hz, 2H）,7.43（dd,J=9.5,5.0Hz,4H）。ESI-MS[M+1]+m/z 208.13。

2 结果与讨论

2.1 物料比对产物收率的影响

2-氯烟碱醛与苯乙炔发生Sonogashira 偶联反应，在反应过程中，需要注意除氧环境，防止三苯基膦氧化失活以及减少部分苯乙炔自身氧化偶联副反应的发生。由于反应中苯乙炔之间不可避免的会发生部分偶联副反应，所以在投料时，使苯乙炔过量可以尽量使2-氯烟碱醛反应完全。按照1.2.1 的反应条件，考察反应物料比即n(苯乙炔)∶n(2-氯烟碱醛)对产物收率的影响，结果见表1。

表1 物料比对产物收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

由表1 可见，当n(苯乙炔)∶n(2-氯烟碱醛)=1.8∶1 时，产物收率最高达到68.8%。所以选择适宜的物料比n(苯乙炔)∶n(2-氯烟碱醛)=1.8∶1。

2.2 Pd（PPh3）2Cl2 用量对产物收率的影响

Sonogashira 偶联反应中，钯催化剂用量对反应影响较大。按照1.2.1 的反应条件，考察Pd（PPh3）2Cl2的用量即n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯烟碱醛)对产物收率的影响，结果见表2。

表2 Pd（PPh3）2Cl2 用量对产物收率的影响Tab.2 Amount of Pd（PPh3）2Cl2 on the yield of product

研究发现，当n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯烟碱醛)=0.06∶1 时，产物收率最高为68.8%，增加催化剂用量，产物收率没有明显增加，而减少催化剂用量，收率明显降低。所以确定钯催化剂的适宜用量为n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯烟碱醛)=0.06∶1。

2.3 反应温度及时间对产物收率的影响

按照1.2.1 的反应条件，考察反应温度和反应时间对产物收率的影响，结果见表3。

表3 反应温度和时间对产物收率的影响Tab.3 Effect of reaction temperature and times on the yield of product

通过考察3 个反应温度（50、75℃、回流温度）发现，首先，设定反应时间为12h，当反应温度为50℃时，TLC 显示产物微量（没有纯化计算收率），当反应温度升高到体系回流时，收率达到68.1%。然后固定反应温度为回流温度，考察反应时间，发现适宜的反应时间为10h，增加反应时间收率没有明显变化，但是缩短反应时间，产物收率明显降低。所以确定适宜的反应温度为回流温度，反应时间为10h。

2.4 溶剂比例对产物收率的影响

在Sonogashira 偶联反应中，加入有机碱TEA 具有两方面作用：（1）作为缚酸剂可以中和氯代反应产生的HCl，提供碱性环境；（2）充当溶剂。考察溶剂DMF 和TEA 的体积比即V(DMF)∶V(TEA)对产物收率的影响，结果见表4。

表4 溶剂比例对产物收率的影响Tab.4 Effect of solvent volume ratio on the yield of product

考虑到DMF 沸点较高，所以选择TEA 为主要反应溶剂，考察发现，当两者体积比V(DMF)∶V(TEA)=1.0∶1.5 时产物收率最高，所以确定适宜的溶剂体积比为V(DMF)∶V(TEA)=1.0∶1.5。

2.5 目标化合物的TLC 及1H NMR 结构分析

该反应过程通过TLC（薄层层析法）监测，图2是反应结束后的TLC 图，展开剂用石油醚/乙酸乙酯，体积比10∶1，左侧的点为原料2-氯烟碱醛对照点，其Rf值约为0.4。右侧为反应体系展开情况，可以看出原料基本反应完全，产物极性略大于原料2-氯烟碱醛，其Rf值约为0.36。反应体系中极性最小的点Rf值约为0.7，推测是两分子苯乙炔的偶联产物。

图2 TLC 监测反应图Fig.2 TLC of reaction

目标化合物的核磁共振氢谱（图2）中，δ 10.68（s, 1H）为醛基氢，剩余的4 个化学位移所表示的氢δ 8.89～8.78（m, 1H）；δ 8.23（d, J=7.9Hz, 1H）；δ 7.65（d, J=6.7Hz, 2H）；δ 7.43（dd, J=9.5, 5.0Hz, 4H）均为芳香氢（吡啶环和苯环上的氢）。

图3 2-（苯乙炔基）烟碱醛的核磁共振氢谱Fig.3 1H NMR of 2-（phenylethynyl）nicotinaldehyde

3 结论

本文报道2-（苯乙炔基）烟碱醛的合成、表征及工艺研究。以2-氯烟碱醛和苯乙炔为原料，在双三苯基膦二氯化钯催化作用下，发生Sonogashira 偶联反应，得到目标化合物，产物结构通过1H NMR 和MS表征。并确定该偶联反应最佳条件为：物料比n(苯乙炔)∶n(2-氯烟碱醛)=1.8∶1；钯催化剂用量为n(双三苯基膦二氯化钯)∶n(2-氯烟碱醛)=0.06∶1；反应溶剂为DMF 和TEA 的混合液（V∶V=1∶1.5）；回流反应10h，产物收率为68.8%。该工艺反应时间短、收率高，为2-（苯乙炔基）烟碱醛及其衍生物的合成提供可行的工艺方法。