地黄汤加减对紫癜性肾炎患儿疗效、炎性因子及免疫功能的影响

张惠霞，赵惯军，张阳阳，韩 思

(平顶山市第一人民医院普儿一科，平顶山 467000)

过敏性紫癜又称自限性急性出血症，是一种侵犯皮肤及其他器官的过敏性血管炎，当免疫球蛋白A(IgA)免疫复合物在肾脏组织沉积时可造成肾损伤，据统计45%～85%的过敏性紫癜可累及肾脏，当过敏性紫癜累及肾脏时称为紫癜性肾炎[1]。紫癜性肾炎主要以血尿和(或)蛋白尿、关节肿痛等为临床表现，紫癜性肾炎在儿童中较为常见且在春季与秋冬季交替时多发[2]。目前对于该病的发病机制尚未完全明确，可能与呼吸道感染、蚊虫叮咬、接触过敏原等原因有关，其中链球菌感染是紫癜性肾炎的最常见诱因，一般情况下紫癜性肾炎患儿预后较好，临床上仅少数患儿会出现慢性肾衰竭、持续性高血压等严重危害。西医学对于该病的治疗多以糖皮质激素、免疫抑制剂、抗过敏反应等治疗为主，虽然可在一定程度上改善患儿症状，但难以根治且复发率较高[3]。中医并无紫癜性肾炎一说，根据该病的症状可将其归为“斑疹”“溺血”“血证”等范畴，中医认为该病急性期主要是因热毒瘀滞而致患儿脉络受损、血液凝滞所引起，对于该病的治疗应以清热解毒、凉血活血为主[4]。本文所用地黄汤方出自于唐代医家王焘所著的《外台秘要》中的“犀角地黄汤”，为中医清热解毒、凉血散瘀的代表方，虽然目前已有研究将该方用于紫癜性肾炎患儿的治疗，但关于该疗法对患儿疗效、炎性因子及免疫功能的影响方面的分析较少。因此，本研究旨在通过分析地黄汤加减对紫癜性肾炎患儿疗效、炎性因子及免疫功能的影响，以期为临床应用提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月～2020年1月在本院接受治疗的紫癜性肾炎患儿98例为研究对象。采用随机数字表法将患儿分为观察组和对照组，每组49例。对照组：男性35例，女性14例；年龄4～13岁，平均年龄(7.63±1.58)岁；病程1～12周，平均病程(7.10±1.55)周；疾病类型为孤立性血尿15例、孤立性蛋白尿13例、肾病综合征13例、急性肾炎8例。观察组：男性31例，女性18例；年龄4～14岁，平均年龄(7.52±1.63)岁；病程1～12周，平均病程(7.08±1.47)周；疾病类型为孤立性血尿17例、孤立性蛋白尿12例、肾病综合征13例、急性肾炎7例。两组性别、年龄、病程、疾病类型比较无统计学差异(P>0.05)。本研究已获本院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准：① 符合《紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)》[5]的相关诊断标准并明确存在肾损伤；② 中医辨证符合《中医儿科常见病诊疗指南》[6]中血热夹瘀的相关诊断；③ 年龄在3～14岁；④ 病程在12周及以内；⑤ 患儿家属均已知情并签署知情同意书。

排除标准：① 因其他原因所引起的肾炎；② 入组前3个月内接受过免疫抑制剂或糖皮质激素治疗；③ 复发性紫癜性肾炎；④ 合并其他严重原发性疾病。

1.2 研究方法

对照组参照《紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)》[5]的相关规定给予常规西医治疗，主要包括：醋酸泼尼松龙片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020771，规格5 mg)口服1.5～2 mg/(kg·d)，患者连续服药4周后改为隔日服用，再经4周治疗后逐渐减量至停药；双嘧达莫片(亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H14020968，规格25 mg)口服3～5 mg/(kg·d)；复方芦丁片(宁波大红鹰药业股份有限公司，国药准字H33020586，规格为含芦丁20 mg;维生素C 50 mg)口服每次1片，tid。观察组在此基础上加以地黄汤加减，该方根据《外台秘要》中犀角地黄汤加减组成：犀角(水牛角代)30 g、生地20 g、赤芍15 g、丹皮10 g、丹参10 g、白茅根10 g、紫草10 g、侧柏炭10 g；少气懒言、神疲乏力者加西洋参10 g、太子参10 g；咽痛者加金银花10 g、连翘10 g。上述药物加水500 ml武火煮开，文火煎至300 ml，取汁，药渣加水500 ml同法复煎后合并药汁，分2次服用。两组均在连续治疗12周后进行疗效评价。

1.3 评价指标

比较临床疗效、炎性因子、免疫功能及不良反应。

疗效评价标准[5]：① 临床治愈，临床症状消失，尿蛋白及红细胞镜检均转阴，24 h尿蛋白定量恢复正常；② 显效，临床症状基本消失，尿蛋白及红细胞镜检减少2个“+”，24 h尿蛋白定量减少超过40%；有效，症状明显改善，尿蛋白及红细胞镜检减少1个“+”，24 h尿蛋白定量减少不足40%；③ 无效，临床症状及实验室检查指标未见改善甚至加重。

炎性因子：在治疗前及疗程结束后，抽取患儿空腹外周静脉血2 ml，以3000 r/min离心15 min后取血清，采用酶联免疫吸附法对白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素4(IL-4)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)进行检测。

免疫功能：在治疗前及疗程结束后，抽取患儿空腹外周静脉血2 ml，采用流式细胞仪对患儿CD4+和CD8+水平进行检测。

不良反应：记录两组患儿治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

本研究98例患儿均完成试验，观察组总有效率(85.71%)高于对照组(67.35%，P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较 n=49，n(%)

2.2 两组患儿炎性因子指标比较

治疗后两组患儿IL-2水平均升高，观察组升高幅度更大；两组IL-4和TNF-α水平均下降，观察组下降更多(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿炎性因子指标比较

2.3 两组患儿免疫功能比较

治疗后两组患儿CD4+水平均升高，观察组升高幅度更大；治疗后两组患儿CD8+水平均下降，观察组下降幅度更大(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿免疫功能比较

2.4 两组患儿不良反应发生率比较

对照组未见明显不良反应，观察组出现2例(4.08%)不良反应，均为恶心、呕吐，在停药后均得到有效控制，两组无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

过敏性紫癜是一种因变态反应所引起的广泛性毛细血管炎症反应，儿童过敏性紫癜肾脏损害的发生率较高，当出现肾脏损害时可有血尿、蛋白尿等表现，部分患儿还可能出现肾病综合征或消化道症状，严重者可致肾衰竭[7]。目前对于紫癜性肾炎的发生机制尚未完全明确，有研究者认为该病的发生可能与肾脏毛细血管受损，从而致肾毛细血管密度下降，引起肾脏慢性缺血性改变有关[8]。

根据该病的发展规律可分为急性期、慢性期及慢性迁延期。中医认为该病不同时期证型有所不同，应针对性进行辨证论治。本研究纳入的患儿均为病程在12周以内的急性期患儿。而中医认为紫癜性肾炎急性期多因热毒内侵、郁而化热所致；热入营血，而致血热妄行；发于皮肤则为紫癜，更甚者则出现血尿、便血等证，对于该病的治疗应以清热解毒、凉血化瘀为主[9]。基于以上认识，本研究采取地黄汤联合常规西医治疗的方法，在常规的糖皮质激素、免疫抑制剂治疗的基础上加以中医治疗，在急性期阶段中西医结合，可迅速控制患儿临床症状；当病情稳定时维持或撤回糖皮质激素及免疫抑制剂，通过中药治疗以控制患儿蛋白尿、血尿的症状并预防复发。本研究结果显示，观察组总有效率为85.71%，高于对照组(67.35%，P<0.05)。观察组所采用的地黄汤加减方中以水牛角代替犀角作为君药，具有清营凉血、清热解毒的作用；生地为臣药，可清热凉血助水牛角清解血分之热，同时还可养阴生津而防热甚伤阴，保护阴液；赤芍、丹皮、丹参、白茅根共为佐药，四者均可清热、凉血、化瘀，上述四味药物联合使用有散瘀血而不动血的作用，同时还可抑制君药的寒凉之性，并可使热邪随尿而解；紫草、侧柏炭共为使药，紫草可清热凉血，还可透疹消斑，改善患儿紫癜的症状，侧柏炭则可增强君臣药凉血、止血的作用，上述药物共同使用共奏清热解毒、凉血祛瘀之效，地黄汤加减与常规西医配合治疗可改善患儿各项临床症状而增强疗效[10-11]。

除改善症状外，改善紫癜性肾炎患儿的免疫功能、缓解炎症反应也是治疗的关键所在。研究证实紫癜性肾炎患儿多存在免疫功能紊乱，且随着病情的加重，免疫功能下降更为明显。T淋巴细胞为机体重要的免疫细胞之一，临床上多采用T淋巴细胞亚群比例以反映机体细胞免疫状态，根据不同的表面标志物及功能可将其分为CD4+和CD8+等细胞亚群，其中CD4+代表辅助性T细胞，CD8+则代表细胞毒性T细胞，当CD4+水平下降、CD8+水平上升时则提示细胞免疫功能受损[12]。紫癜性肾炎的本质是全身性毛细血管炎症对肾组织造成的损伤，因此，缓解炎症反应对于该病的治疗具有重要的意义。TNF-α为炎症早期表达，是具有多种生物活性的细胞因子，在紫癜性肾炎发病早期即可有大量表达的同时，还可诱发其他细胞因子的表达而加重严重细胞浸润；IL-4为促炎因子的一种，研究证实IL-4可刺激T细胞、单核-巨噬细胞及内皮细胞释放炎性介质，同时还具有趋化中性粒细胞聚集的作用，在紫癜性肾炎早期及急性加重期均可见有血清浓度的升高；IL-2为抑炎因子的一种，其可通过刺激已被特异性抗原或致丝裂因数启动的T细胞的增殖，活化T细胞并促进细胞因子的产生，增强NK细胞杀伤性而达到控制炎症反应的作用[13]。本研究结果显示，治疗后两组患儿IL-2水平均升高，观察组升高幅度更大；IL-4和TNF-α水平均下降，观察组下降更明显(P<0.05)。治疗后两组患儿CD4+水平均升高，观察组升高更明显；CD8+水平均下降，观察组下降幅度更大(P<0.05)，提示地黄汤加减治疗紫癜性肾炎患儿的作用机制可能与缓解炎症、提高免疫功能有关。目前关于地黄汤的药理作用靶点及其作用虽然进行了大量的研究，但因中药复方具有成分复杂、靶点及作用机制繁复的问题，目前尚未被完全解释。就目前的认识而言，地黄汤的药理作用大致包括调节免疫、改善炎症微循环、调节代谢、抗癌、护肝、抗凋亡、促进增生等功能。关于其抗炎及免疫调节方面可能与该方可通过组胺-N-甲基转移酶(HNMT)、白细胞介素2(IL-2)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等靶点而参与免疫及炎症反应，达到下调TNF-α等炎症因子、抑制单核-巨噬细胞激活，从而减弱其趋化及吞噬作用有关[14-15]。

综上所述，地黄汤加减联合常规西医治疗较单独使用常规西医治疗，可有效提高紫癜性肾炎患儿疗效、改善患儿炎症水平、提高免疫功能，且具有较高的安全性。