女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的临床特征分析

何 靓，丁美琪，潘 民，武永莉，薄 剑，赵 瑜

原发性女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤是一种极为罕见的恶性肿瘤，在全部恶性肿瘤中占比约为2%，在全部生殖系统恶性肿瘤中占比约为0.5%[1-2]。以原发卵巢最为常见，占全部女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的38%，宫颈、子宫、阴道、外阴患病率分别为20%、14%、8%、3%[3]。B细胞淋巴瘤是原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的主要病理类型，弥漫大B细胞淋巴瘤是其常见亚型[4]。原发性女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤临床表现无特异性，不易与其他女性生殖系统肿瘤鉴别[5]，导致其早期检出率低，存在较高的漏诊与误诊率，常延误早期的最佳救治时间。可见了解女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的临床特征，对早期疾病的评估、检出与及时治疗、改善预后极为关键[6]。本研究回顾分析了中国人民解放军总医院近几年收治的女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤患者的临床资料，旨在探讨女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的临床特征，以指导临床对该疾病的早期评估、鉴别诊断与治疗。

1 资料与方法

1.1 纳入对象 回顾分析我院2010年1月-2016年1月确诊并接受住院治疗的19例女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤患者临床资料，全部患者均符合第2版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)非霍奇金淋巴瘤诊疗指南中相关诊断标准[7]：①首次就诊时表现出女性生殖系统某个或其他多个器官受累，如子宫和(或)卵巢；②经查患者骨髓及外周血未见异常；③诊断3个月内患者未见其他器官受累或远隔部位受累；④既往无淋巴瘤病史；⑤均为初诊患者，且为原发生殖系统淋巴瘤。全部患者均接受手术或病理活检诊断证实，病例资料完整，排除合并其他部位恶性肿瘤、存在远处转移、患者血液系统疾病、合并严重基础性疾病、因淋巴瘤引起生殖系统侵犯的患者。

1.2 一般情况 患者年龄35～81岁，平均(49.14±12.51)岁；体质量44～85 kg，平均(59.12±10.21)kg。

1.3 方法

1.3.1 疾病诊断及病历资料收集 全部患者确诊均经手术或病理活检明确诊断；设计女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤病历资料填写表，详细记录研究病历资料，包括首发症状发生情况，主要包括阴道出血、排尿困难、腰腹痛、发热等临床表现以及血常规、肝肾功能、骨髓及影像学等检查结果，体征及既往病史等，并采用世卫组织淋巴瘤病理分类对患者进行分类[8]；采用Ann Arbor进行系统性分期[9]；使用IPI评分进行疾病预后分级评估[10]。

1.3.2 治疗方法与随访 全部原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤女性患者均在术后接受合理化疗，主要方案包括R-CHOP或CHOP、EPOCH、MINE、ESHAP等；部分患者联合靶向药物治疗，部分接受自体干细胞移植治疗，部分联合放疗。统计患者的生存情况，从随访开始至末次随访时或病死时进行观察记录，使用生存函数分析患者整体生存情况，计算生存率：生存率=生存例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理 应用SPSS 23.0软件，计数资料用构成比表示，患者生存情况应用Kaplan-meier生存函数分析。

2 结果

2.1 发病情况 以2年作为一个观察单位，总观察时间分为3个阶段，各年份发病情况见表1。

表1 女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤发病情况

2.2 临床特点 全部19例患者中以年龄<60岁人群为主，初诊时大部分患者未见贫血发生，月经状态无特殊，超过70%的患者无典型症状且未见大型肿物，极少部分患者表现出阴道流血、排尿困难、腰腹痛等症状，Ann Arbor分期主要为ⅣE期，16例患者存在生殖系统受侵，受侵犯部位以卵巢为主，且均为单侧侵犯，未见联合侵犯；弥漫大B细胞淋巴瘤是其主要病理类型，IPI评分结果显示患者危险情况多为中高危，表2。

表2 19例女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤患者临床特点

2.3 治疗情况与随访 本研究的末次随访时间为2019年4月，随访时间为7～60个月(5年)。全部患者中共有13例患者接受手术切除治疗，手术率为68.42%，其中包括3例(15.79%)肿瘤细胞减灭术，6例(31.58%)全子宫及双附件切除术，4例(21.05%)接受探查手术结合单侧附件切除术；13例接受手术切除的患者中9例完全切除，切除率为69.23%，其他4例患者肿瘤均未能完全切除，占比30.77%。其他6例(31.58%)患者通过超声引导下穿刺活检确诊。所有患者均接受化疗，主要方案包括R-CHOP或CHOP、EPOCH、MINE、ESHAP等，其中13例(68.42%)患者联合利妥昔单抗靶向药物治疗，6例(31.58)患者接受自体干细胞移植。5例(26.32%)患者接受30～50 Gy放射治疗，放射治疗范围主要为残留病灶或其他疑似病灶区。1例(5.26%)宫颈淋巴瘤的患者接受内照射治疗，分2次进行，剂量为12 Gy，外照射剂量为36 Gy。全部19例患者中有7例接受鞘内预防治疗，鞘内预防治疗率为36.84%；治疗方案均为阿糖胞苷+甲氨喋呤+地塞米松三药联合。

2.4 生存情况分析 19例患者中有3例患者在治疗期间出现中枢神经系统受累，合并症发生率为15.79%。7例接受鞘内预防治疗的患者中，未发现中枢神经系统受累情况，3例中枢神经系统受累者均源自未接受鞘内预防治疗的12例患者中，未接受鞘内预防治疗者中枢神经系统受累发生率高于接受鞘内预防治疗者。患者总化疗疗程为3～20个疗程，其中9例(47.37%)患者化疗后完全缓解，7例(36.84%)患者化疗后病灶较化疗前缩小超过75%，且持续至少4周，判定为部分缓解，3例(15.79%)患者在化疗期间病情进展。19例患者1年、3年、5年总生存率分别为89.47%(17/19)、70.59%(12/17)、58.33%(7/12)。5年内死亡患者共12例，死因主要包括治疗期间合并感染、呼吸衰竭、中枢神经系统进展导致。经生存函数分析显示，19例患者整体生存时间为44.79个月，中位生存时间为51个月，图1。

图1 生存情况

3 讨论

原发女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤在临床上罕见，可发生于子宫体、卵巢、外阴或阴道，卵巢是其主要发生部位[11]。在早年我院该病的病例极为少见，近十多年来有明显增加趋势，本研究发现，6年间发病人数呈逐年递增的趋势，可能与现代诊断技术的发展有关，也提示临床应重视女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的早期风险评估及诊断鉴别，应尽早为患者制定合理治疗方案，其对帮助患者改善预后意义重大[12]。

女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤在发病早期无典型症状，诊断难度极大，仅有少部位患者会出现腹痛、腹部不适、腹胀、阴道出血等临床表现，多数患者无症状，多数患者在发现局部有较大肿块后才就诊[13-14]。本研究结果显示，原发性女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤患者的临床症状发生率不足30%，该结果与Wei等[15]研究结果基本一致，可见疾病早期发现及确诊难度大。原发女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤的年龄跨度大，≥18岁的女性人群均可发病，其中位患病年龄约为44～62岁[16]。本组19例病例年龄范围为35～81岁，中位年龄为57岁，已绝经/手术绝经者11例，占比57.89%相对较高，这可能与本次研究纳入对象年龄有关，本研究中纳入的女性患者年龄多为40～60岁中年人群，该年龄段的患者多属于围绝经期。本研究中最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤占比为68.42%，与文献报告一致[17]。根据上述病理类型占比不难发现，本研究中19例女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤以侵袭性为主，也有少部分为惰性，因此在治疗时还需根据患者具体情况合理选择治疗方案，以确保治疗获益。

女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤预后与疾病发生部位、类型、分期等因素有关，本研究中纳入的19例患者中，ⅣE期占63.16%。Santos等[18]在2012年结合耶鲁纽黑文医院近三十余年临床经验，纳入女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤患者36例，其中分期ⅣE期者占比76%，说明这类患者较难在早期发现。在治疗方面，因疾病发病率较低，目前仍无统一的治疗标准，手术目的多是为明确病理分型或减少患者肿瘤负荷，在明确分型与分期后通常给予患者合理的化疗、放射治疗等综合治疗手段。化疗方案以含有蒽环类的CHOP类基础方案为主，总化疗疗程为3～20个疗程，其中9例完全缓解，7例部分缓解，3例病情进展[19]。研究表明化疗辅助放疗可提高患者生存期，本研究中化疗后部分患者视情况辅以放疗，多为腹主动脉、盆腔淋巴引流区、病灶残留区的放射治疗，但也未发现明显的远期生存获益，可能因为多数患者确诊时为晚期，治疗仍以全身化疗为主，放射治疗实施目的多为姑息性治疗或化疗后残留治疗，因此对生存影响不大[20-21]，在原发性女性生殖系统非霍奇金淋巴瘤中的治疗作用还需进一步深入研究。

本研究中7例患者治疗期间均接受了鞘内预防治疗，结果显示这7例患者均无中枢神经系统受累情况发生，而其他未接受鞘内预防治疗的患者，中枢神经系统受累发生3例，提示给予原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤患者鞘内预防治疗，对中枢神经受累有一定保护作用，若患者机体情况与鞘内预防治疗指征符合，应尽可能给予其鞘内预防治疗，以减少中枢神经受累。本研究中19例患者1年、3年、5年总生存率分别为89.47%、70.59%、58.33%。患者5年生存率较低，可能与患者早期未重视导致疾病进一步发展至晚期等原因有关。由本研究一般资料可知，19例患者受教育程度低下，未接受过良好教育的女性对自身健康情况忽视度高，加之多数患者来自农村，因受自身经济、医疗卫生程度的影响，常常忽视常规查体，导致疾病早期无法得到及时诊断，在确诊时基本已发展至疾病晚期，因此治疗难度增加，死亡率随之提高。此外，患者在治疗期间发生的感染、中枢神经系统进展、呼吸循环衰竭等是导致患者早期死亡的主要原因。因本研究纳入样本量较少，加之研究方法为回顾性分析，获得的结果可能存在偏差，结论的正确性还应在未来进行多中心、前瞻性、大样本、长时间的临床研究加以证实。

综上所述，女性原发性生殖系统非霍奇金淋巴瘤较罕见，发病后无典型症状，确诊时多为晚期，手术、化疗、放疗是其主要治疗手段，5年内生存率相对较低，临床应重视其早期诊断与治疗，以改善患者预后、延长生存时间、提高生存率。