妊娠期肝内胆汁淤积症的血液指标及母儿预后研究

林玉兰，何明珊，冯丽敏

广西医科大学第七附属医院产科，广西梧州 543000

妊娠期肝内胆汁瘀积症(ICP)是妊娠期特发性疾病，通常发生在妊娠中期及后期，临床表现可有皮肤瘙痒、胆汁酸水平升高及肝酶异常等，可导致羊水污染、胎死宫内、新生儿窒息及呼吸窘迫综合征等[1]，其对产妇的影响较小，产后48 h内临床症状快速好转[2]。目前，有关ICP 的发病机制及病因尚不明确，一般认为ICP的发病机制主要是激素和遗传因素；外源性因素亦可刺激易患人群发生ICP，如气候特征、地理环境等，ICP是由多因素相互影响引起的[3]。目前，对于ICP的治疗无十分有效的方法，亦无有效的监测方法监测胎儿宫内情况，其导致的死胎常常突然发生,难以预测。本研究选取近5年来在本院分娩的120例ICP患者作为研究对象，按照总胆汁酸(TBA)水平进行分组，分析其肝功能、凝血功能及血常规相关指标的变化及对孕妇及围生儿结局的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年8月至2018年8月在本院分娩的120例ICP患者作为研究对象，按照TBA水平分组，以10 μmol/L0.05)，具有可比性。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 符合中华妇产科学分会关于ICP的诊断标准[4]：主要表现为出现无法解释的四肢瘙痒;空腹TBA≥10 μmol/L的孕妇;在本院产前检查、分娩且资料完善的孕妇；肝功能正常但患病后肝功能指标升高的孕妇，常规行B超检查未见有肝胆疾病;分娩后产妇瘙痒症状消失，各项指标恢复正常。

1.2.2排除标准 患有肝炎、病毒感染(EB病毒和巨细胞病毒)及胆囊、胆道等疾病的患者。

1.3方法 对所有研究对象进行常规产前监测，嘱孕妇注意胎动，超声检查监测孕妇羊水量及行胎儿监护，并分别给予相应治疗。轻度ICP组孕妇每1～2周进行随访，口服熊去氧胆酸和(或)肌肉注射腺苷蛋氨酸治疗，如胎儿一般情况好及孕妇各项生化指标无明显加重，孕38～39周计划分娩。重度ICP组孕妇住院治疗，口服熊去氧胆酸和肌肉注射腺苷蛋氨酸，行护肝及改善微循环治疗。观察胎儿情况及孕妇生化指标，若无胎儿窘迫及孕妇生化指标进行性恶化，等待36周后行剖宫产术终止妊娠或进行计划分娩(行小水囊促宫颈成熟后人工破膜引产，观察羊水情况)，若出现羊水过少或胎儿窘迫可能，或是病情无明显好转而加重者，及时行剖宫产术终止妊娠，妊娠不足34周则应尽量促使胎肺成熟后行剖宫产术终止妊娠。

1.4检测指标及标准 分别检测3组孕妇血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、TBA、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血小板计数(PLT)等相关指标。ALT正常范围0～40 U/L，AST正常范围0～40 U/L，TBIL正常范围0～20 μmol/L，DBIL正常范围0～6 μmol/L，TBA正常范围0～10 μmol/L，FIB正常范围2～4 g/L，APTT正常范围21.1～36.5 s，PLT正常范围100～320×109/L。分别记录母体情况及围生儿结局:胎儿窘迫、胎膜早破、羊水过少、羊水污染(羊水Ⅱ～Ⅲ度浑浊)、早产率(妊娠满28周不足37周)、终止妊娠孕周、剖宫产率、产后出血量、新生儿Apgar评分、围生儿死亡及新生儿需要转新生儿重症监护室(NICU)治疗等情况。

2 结 果

2.13组孕妇肝功能指标比较 轻度ICP组和重度ICP组孕妇TBA、ALT、AST水平均明显高于对照组，以重度ICP组更明显，且较轻度ICP组高，差异均有统计学意义(P<0.05)；重度ICP组孕妇TBIL、DBIL水平均明显高于轻度ICP组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组孕妇TBA、ALT、AST、TBIL、DBIL水平比较

2.23组孕妇血常规及凝血功能指标比较 对照组孕妇FIB、PLT均高于轻度ICP组和重度ICP组，APTT短于轻度ICP组和重度ICP组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组孕妇FIB、APTT、PLT水平比较

2.33组围生儿结局比较 轻度ICP组和重度ICP组羊水污染(羊水Ⅱ～Ⅲ度浑浊)、胎儿窘迫发生率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但重度ICP组和轻度ICP组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；轻度ICP组和重度ICP组新生儿平均体质量均明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)，但重度ICP组和轻度ICP组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；轻度ICP组和重度ICP组Apgar评分≤7分者明显多于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)，尤其以重度ICP组更明显，且与轻度ICP组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；轻度ICP组和重度ICP组围生儿病死率明显高于对照组，且重度ICP组高于轻度ICP度组，差异均有统计学意义(P<0.05)。轻度ICP组和重度ICP组新生儿需要转NICU治疗者均明显多于对照组，且重度ICP组多于轻度ICP组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组围生儿结局比较

2.43组孕妇妊娠结局比较 轻度ICP组和重度ICP组孕妇出现早产、剖宫产比例及产后出血量均明显高于对照组，且重度ICP组明显高于轻度ICP组，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组孕妇胎膜早破、羊水过少比例相当，差异无统计学意义(P>0.05)。轻度ICP组和重度ICP组孕妇终止妊娠平均孕周均明显少于对照组，且重度ICP组少于轻度ICP组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组妊娠结局比较

3 讨 论

ICP是妊娠期特有的并发症之一，其发病率有明显的地域和种族差异，在我国ICP发病率较高的地区达6%～10%，主要是四川盆地和长江流域，北方地区发病率较低，不到1%[5]。目前，关于ICP孕期管理、诊断、治疗及终止妊娠时机等都存在争议，严重的胆汁淤积与新生儿发病率有关，产前检查可能无法预测[6]。因此，分析ICP生化指标升高与围生儿结局的特点有重要价值。ICP最主要的实验室证据是血清TBA水平升高，伴或不伴肝酶水平升高[7]。在本研究中，重度ICP组孕妇TBA水平明显高于轻度ICP组和对照组，轻度ICP组孕妇明显高于对照组，而且重度ICP组孕妇ALT和AST水平也明显高于轻度ICP组，重度ICP组孕妇TBIL和DBIL水平均明显高于轻度ICP组和对照组。TBA水平较高的患者中有部分出现肝功能指标异常，即ALT、AST、TBIL、DBIL水平升高，目前关于TBA水平与肝功能异常的关系无法明确。国内研究认为，在ICP患者中ALT水平变化更明显，可作为肝细胞损伤的重要诊断指标之一，具有较高的灵敏度，TBA与ALT均为ICP诊断的重要指标[8]。本研究发现,重度ICP组孕妇肝功能指标异常明显高于轻度ICP组，提示肝功能指标可能可以作为评价ICP病情严重程度的指标之一。

目前，对于ICP是否对凝血功能有影响的研究不多，ICP患者胆汁中胆盐分泌会减少，导致脂肪吸收不良，因而减少了脂溶性维生素K的吸收，导致肝脏合成凝血因子的功能下降。有文献报道，ICP患者可能出现严重的凝血功能障碍，FIB、PLT较正常孕产妇低[9]。ICP患者凝血功能会发生异常，通过检测凝血功能，有助于对ICP进行临床诊断[10]。本研究结果表明，轻度ICP组和重度ICP组孕妇FIB、PLT水平均较对照组明显降低，APTT较对照明显延长，产后出血量较对照组明显增多。

有研究表明，ICP孕妇血中TBA水平明显升高,胎盘对于TBA的转运是可逆的，羊水及胎儿血中TBA水平亦相应升高，TBA毒性可影响细胞结构功能，高水平TBA毒性可使细胞死亡[11]。TBA水平升高，造成胎盘绒毛膜血管痉挛，严重影响血流灌注，导致胎儿宫内缺氧，甚至出现胎死宫内或死产。同时，缺氧还可导致胎儿神经系统异常，出现肛门括约肌松弛，大便释放于羊水中，出现羊水污染。TBA水平过高，使胎儿体内TBA水平增加，胃肠蠕动增多，造成胎粪排泄，导致羊水污染。目前已有研究证实，ICP可明显增加新生儿羊水粪染及胎死宫内的风险[12-13]。TBA对于新生儿体质量及Apgar评分方面仍存在争议。刘滢瑜等[14]研究发现，轻度ICP组和重度ICP组新生儿体质量及Apgar评分无明显差异。柯盈月等[15]研究发现，随着ICP程度的加重，新生儿出生体质量及Apgar评分下降更明显。本研究发现，随着ICP严重程度的加重，羊水污染及围生儿死亡的风险明显升高，新生儿出生平均体质量在重度ICP组和轻度ICP组之间无明显改变，但较对照组明显降低。轻度ICP组和重度ICP组胎儿窘迫较对照组明显增多，而且ICP轻度组和ICP重度组新生儿需要转NICU治疗较对照组明显增多，重度组较轻度组亦明显增多。

对ICP孕妇建议终止妊娠时间，轻度ICP在孕38～39周终止妊娠，重度ICP在孕34～37周终止妊娠[7]。对于轻度ICP孕妇,如无其他剖宫产手术指征，可考虑经阴道试产，避免阴道助产,剖宫产术的指征可适当放宽；对于重度ICP孕妇,可考虑剖宫产术终止妊娠。本研究提示，ICP对孕妇的主要影响是增加了重度ICP的剖宫产率及产后出血量，而且明显高于轻度ICP组和对照组，轻度ICP组和对照组剖宫产率无明显差异。轻度ICP组和重度ICP组孕妇终止妊娠平均孕周较对照组小，早产率高，尤以重度ICP组更明显，主要是监测过程中发现有羊水过少及胎儿窘迫，及时终止妊娠。另外，TBA水平升高，可刺激子宫释放前列腺素类物质，因而诱发宫缩导致自发性早产。本研究出现4例围生儿死亡(其孕周为36～37+1周，发现死胎时未临产)，孕妇在住院期间待产行胎心监护时未见异常且未觉胎动异常，B超检查未见异常。目前无有效方法监测胎儿宫内情况，故重度ICP孕妇在促胎肺成熟后，为了防止胎儿突然死亡，同时考虑孕妇意愿，及时终止妊娠是有必要的。

综上所述，ICP对母儿健康有风险，母儿不良妊娠结局与病情严重程度相关，尤其是对胎儿及新生儿的影响，临床上应加强监测，及早发现重度ICP孕妇，以便及时治疗，改善母儿预后。