IgG4相关性肺疾病19例临床分析

魏 彬，欧晓琪，郭 英，吴晓娟，苏真珍，蔡 蓓，牛 倩 △

1.四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041；2四川大学华西第二医院检验科，四川成都 610041

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种以血清IgG4水平升高、局部器官肿胀及IgG4阳性浆细胞浸润组织为特点的新型临床病[1]，几乎所有器官都能受累，常表现为自身免疫性胰腺炎、涎腺炎和泪腺炎。临床对IgG4-RD的认识较弱，因此，对该疾病的诊断尚未引起重视，加之该病临床表现不特异，常易误诊为肿瘤或其他自身免疫性疾病，导致不必要的手术及错误用药。IgG4-RD较少累及肺，肺受累时临床表现不特异且多变，IgG4相关性肺疾病(IgG4-RLD)可表现为肺部炎性假瘤、中央气道疾病、间质性肺炎和胸膜炎这4种肺部临床综合征[2-3]，目前国内外对于IgG4-RLD系统性的临床研究较少，多为病例报道[4-6]。本研究旨在通过对IgG4-RLD进行临床分析，以增加医务人员对该病的认识，以减少误诊和漏诊。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年4月至2019年12月首次于四川大学华西医院就诊的19例IgG4-RLD患者作为研究对象，其中男12例(63.16%)，女7例(36.84%)，男女比例为1.71∶1.00；年龄24～74岁，中位年龄56岁；5例(26.32%)患者有吸烟史；均无过敏史。

1.2诊断标准 IgG4-RLD的诊断标准于2014年在日本呼吸学会第54届年会上被提出讨论后制定，且于2016年见刊于MATSUI等[7]的报道 。因此，本研究中2014-2016年的病例均采用2012年日本学者UMEHARA等[8]公布的IgG4-RD诊断标准，且用2016年日本学者MATSUI等[7]提出的IgG4-RLD综合诊断标准进行验证；2017-2019年的病例均采用2016年日本学者MATSUI等[7]提出的IgG4-RLD综合诊断标准。根据《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》[9]，经过治疗后确认临床改善者至少需满足以下3个标准中的2个：(1)总体临床状态改善；(2)血清IgG4水平明显降低；(3)影像学异常好转。疗效不佳者不满足此临床改善标准。本研究中总体临床状态评估主要依据患者临床症状体征，血肌酐、肾小球滤过率等肾功能实验室指标。影像学评估主要依据腹部CT、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等。

1.3方法 收集19例患者的临床资料，包括性别、年龄、临床特征、受累器官、既往病史、首诊科室、实验室检查、影像学检查、组织病理学检查、治疗与随访结果等。实验室检查包括血清IgG、IgG4、IgE、补体C3、补体C4、C反应蛋白(CRP)、抗核抗体(ANA)、抗可提取性核抗原、抗中性粒细胞胞浆抗体、嗜酸性粒细胞绝对值(EO#)及嗜酸性粒细胞百分率(EO%)；影像学检查为CT检查。

1.4统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析处理。计数资料采用例数或百分率进行描述分析。

2 结 果

2.1临床资料 19例患者中15例(78.95%)因呼吸道相关症状就诊，其中咳嗽咳痰14例(93.33%)，胸痛5例(33.33%)，咯血4例(26.67%)，气促3例(20.00%)，呼吸困难1例(6.67%)；因呼吸道外相关症状就诊者4例(21.05%)，分别为关节疼痛、腹痛、双下肢水肿、左颈部肿块各1例。19例患者中7例首诊于呼吸内科(36.84%)，首诊于肾脏内科、风湿免疫科各3例(15.79%)，首诊于感染科、中西医结合科各2例(10.53%)，首诊于结核科和老年病科各1例(5.26%)。只累及肺部、累及2、3、4、6个器官的患者分别有9例(47.37%)、6例(31.58%)、1例(5.26%)、1例(5.26%)、2例(10.53%)。肺外器官受累最多的为淋巴结7例(36.84%)，其余为肾脏4例，颌下腺、骨髓、皮肤各2例，腮腺、眼部、胰腺、关节各1例。合并丙型病毒性肝炎、食管癌根治术后复发、右肺恶性肿瘤、慢性肾病各1例，合并2型糖尿病、肺部真菌感染各2例，合并肺结核3例。

2.2实验室检查结果 19例IgG4-RLD患者血清IgG和IgG4水平均升高，16例有补体C3结果的患者中4例(25.00%)降低；16例有补体C4结果的患者中4例(25.00%)降低；16例有CRP结果的患者13例(81.25%)升高；18例有IgE结果的患者中11例(61.11%)升高；18例有EO#结果的患者中8例(44.44%)升高；18例有EO%结果的患者中5例(27.78%)升高。6例(31.58%)患者ANA检测为阳性，分别为1∶320胞浆型核仁型、1∶100核仁型、1∶320核均质型、1∶320核均质型胞浆型、1∶100核斑点型胞浆型、1∶100核颗粒型胞浆型；3例(15.79%)ANA检测为可疑阳性；10例(52.63%)ANA检测阴性。

2.3CT检查结果 19例患者均进行胸部CT检查，并根据其特征进行分类，肺泡间质型和圆形磨玻璃影型各1例(5.26%)，实性结节型合并肺泡间质型2例(10.53%)，实性结节型15例(78.95%)，侵犯胸膜7例(36.84%)，胸膜增厚4例(21.05%)，胸腔积液3例(15.79%)。

2.4组织病理学检查 19例患者共取14处肺组织，2处淋巴结、1处骨髓、2处肾组织、1处眼眶组织进行病理学检查。均存在不同程度的淋巴细胞与浆细胞浸润，少数病例存在中性粒细胞渗出，淋巴细胞巢或浆细胞巢周围存在特征性纤维化，IgG4阳性浆细胞浸润10～100个/ HP不等。

2.5治疗与随访结果 19例患者中单用糖皮质激素治疗8例(42.11%)，联合糖皮质激素及免疫抑制剂环磷酰胺或氨甲蝶呤治疗4例(21.05%)，误诊4例(21.05%)；出院后确诊3例(15.79%)。7例患者失访。剩余12例患者根据影像学、实验室检查及症状体征评估疗效，其中2例患者疗效不理想(16.67%)，病情控制后复发，血清 IgG4水平先降低后升高；CT检查结果显示病灶先减少后增多，1例单用醋酸泼尼松患者病情缓解后维持小剂量醋酸泼尼松治疗2个月后复发，另外1例单用醋酸泼尼松患者病情缓解13个月后复发，见图1；10例(83.33%)患者病情好转，血清IgG与IgG4水平均有不同程度降低，影像学显示病灶吸收。合并肺结核患者同时采用抗痨和糖皮质激素治疗，病情改善。

图1 2例复发患者血清IgG4随访结果

3 讨 论

目前缺乏针对IgG4-RD的流行病学数据，部分原因是对该病的识别还在不断深入，该病临床表现不特异，常易误诊、漏诊。目前国内外关于IgG4-RD大样本临床研究较少，多限于胰腺、唾液腺和胆管等常见受累器官，累及肺部的文献多为病例报道，系统性回顾IgG4-RLD患者临床特征的研究少见。

WANG等[10]对138例IgG4-RLD患者进行系统评价后发现，IgG4-RLD患者男女比例为2∶1，吸烟人数与不吸烟人数几乎相等，且少有粉尘暴露史患者，呼吸道过敏史和呼吸道症状均不是该疾病的特有症状，肺外器官受累以分泌腺最常见，在诊断为IgG4-RLD之前或之后，大约有10%的患者发现了癌症。本组19例患者中5例(26.32%)有吸烟史，肺外器官受累主要为淋巴结，同时1例患者为食管癌根治术后复发，1例患者确诊为IgG4-RLD后发现合并有肺部恶性肿瘤。IgG4-RLD的临床表现不特异，患者既可表现为咳嗽咳痰、咯血、气促、呼吸困难等呼吸道相关症状，也可能因为关节疼痛、腹痛、双下肢水肿、颈部肿块等呼吸道外相关症状就诊，且就诊科室分布广泛，呼吸内科及风湿免疫科就诊的患者分别仅占36.84%、15.79%，因此，极易误诊、漏诊。本研究中有4例误诊，其中2例因肺部占位而行手术治疗，1例误诊为肺结核，1例误诊为真菌感染，4例患者因胸痛、咳嗽咳痰、气促等相关症状就诊，早期均未进行血清IgG4水平检测，病理活检提示为IgG4-RLD，后期检测IgG4水平分别为3.34、2.36、10.40、2.33 g/L。若早期进行血清IgG4水平检测，则可避免手术、抗结核、抗真菌等过度治疗，直接进行激素治疗，进一步减少患者心理负担及医疗浪费，避免受累器官发生不可逆的纤维化改变。因此，对于肺部占位、肺炎患者应常规筛查血清IgG4水平，加强相关患者血清IgG4水平检测，对于IgG4-RLD的早发现、早治疗有重要意义。

IgG4-RLD可合并多器官或组织受累，合并其他疾病时，更难诊断。本研究中肺外受累器官包括淋巴结、腮腺、肾脏、颌下腺、骨髓、眼、皮肤、胰腺等，其中受累最多的肺外器官为淋巴结，且患者合并有肺结核、糖尿病、真菌感染、丙型肝炎病毒感染、慢性肾病、肺部恶性肿瘤等疾病，临床表现复杂多变。PATEL等[11]等研究发现，13%的自身免疫性胰腺炎患者伴有IgG4-RLD ，肺外受累通常先于肺部疾病发生，与其他器官的病理检查结果比较，IgG4-RLD患者肺部病理每高倍镜视野的浆细胞更少，“席纹状”纤维化和闭塞性静脉炎少见，闭塞性动脉炎常见。INOUE等[12]报道了1例IgG4-RLD合并肺癌的患者，影像学检查IgG4-RLD和肺癌难以区分，通过血清IgG4水平检测及病理结果确诊，提示IgG4-RLD和肺癌可能共存，且IgG4-RLD累及肺实质和肺门淋巴结时可导致肺癌过度分期，进一步导致该病诊断困难。因此，IgG4-RLD确诊需要结合实验室检查、影像学检查、病理学检查结果以排除临床症状和体征相似的其他疾病，同时，IgG4是诊断标准中唯一的实验室检测指标，应加强其在筛查、诊断及治疗监测中的作用。

有研究报道，84.00%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高[10]。本研究患者血清IgG4水平均高于正常值，根据随访结果，血清IgG4水平随病情控制下降，其对于诊断和监测病情变化具有重要意义。张盼盼等[13]对346例IgG4-RD患者的临床特点分析结果显示，89.50%的患者IgE水平升高，13.40%的患者低滴度ANA阳性，19.90%的患者补体C3水平下降，20.30%的患者补体C4水平下降。本研究中25.00%的IgG4-RLD患者出现补体C3、C4水平降低，31.58%的患者ANA检测为阳性，结果与其基本一致。同时，61.11%的IgG4-RLD患者血清IgE水平升高，44.44%的患者嗜酸性粒细胞数增多。由此可以看出，嗜酸性粒细胞数和血清IgE、补体检测等相关实验室指标均可作为IgG4-RLD辅助诊断指标。根据放射学特征，可将肺部病变分为4个亚型：(1)实性结节型，表现为孤立性结节状肿块；(2)圆形磨玻璃影型，类似于支气管肺泡癌；(3)肺泡间质型，表现为蜂窝状、支气管扩张和弥漫性圆形磨玻璃样阴影；(4)支气管血管型，表现为支气管血管束和小叶间隔增厚[14]。本研究患者主要是实性结节型(78.95%)，同时大部分累及纵隔或肺门淋巴结。IgG4-RLD的肺部影像学特征不典型，特别是实性结节型病变表现为孤立性结节状肿块，容易被误诊为肺部恶性肿瘤，需要注意监测患者的血清IgG4和IgG水平，及时进行肺穿刺活检以便确诊。

IgG4-RLD的主要治疗方法与糖皮质激素治疗的IgG4-RD相似，大多数患者在2周内反应良好。口服醋酸泼尼松通常剂量为0.6～1.0 mg /(kg·d)，持续2～4周，每2～4周逐渐减少并维持为2.5～5.0 mg/d的剂量，然后停药3年，但有些患者可能无法完全好转并且可能复发。对于类固醇难治性患者，可以考虑使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和环孢霉素。抗CD20抗体是难治性病例治疗的合理选择[2]。本研究单用糖皮质激素治疗患者75.00%有效，联合免疫抑制剂治疗患者全部有效，2例IgG4-RLD患者单用糖皮质激素治疗疗效不佳，病情控制后复发，1例为56岁女性，合并有肾脏受累，食管癌术后复发，1例为70岁老年女性，合并有肾脏受累、窦性心动过缓、混合型高脂血症等基础疾病。2例患者年龄均较大，且合并肿瘤、心血管疾病，病情较重，对于糖皮质激素已发生耐受可能是其复发的原因，后期可考虑联合免疫抑制剂治疗。

综上所述，IgG4-RLD临床表现不特异，肺部影像学特征不典型，易误诊、漏诊，确诊需要借助实验室检查、影像学检查、病理学检查结果等进行综合判断。血清IgG4是IgG4-RLD辅助诊断和疗效评估中有效、快速的实验室指标，其具有成本低、易随访、简便且经济有效、患者更易配合等优点，对于肺部占位、肺炎的患者应常规筛查血清IgG4水平，避免IgG4-RLD患者后期出现不可逆的纤维化损伤。