基于二维超声图像的纹理分析在桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节良、恶性鉴别中的价值

王婷，魏琪，吴格格，余杨，邓又斌

桥本甲状腺炎是甲状腺最常见的炎性疾病，甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤病理类型，桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌已有广泛报道[1-3]。桥本甲状腺炎背景下的甲状腺良、恶性结节超声图像表现不典型，容易造成漏诊或误诊[4]。高频超声是诊断甲状腺癌的首选影像学检查方法，但是超声诊断的准确性高度依赖医生的经验。纹理分析能够从图像中提取大量的定量信息，已被证明在多种肿瘤的鉴别诊断中具有良好的效能[5-6]。目前尚缺少桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节二维超声图像纹理分析研究。笔者旨在探讨基于二维超声图像的纹理分析鉴别桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节良、恶性的价值。

图1 桥本甲状腺炎背景下结节性甲状腺肿患者(良性)甲状腺结节区域勾画示意图。 图2 桥本甲状腺炎背景下甲状腺乳头状癌患者(恶性)甲状腺结节区域勾画示意图。

材料与方法

1.研究对象

回顾性搜集2018年2月-8月本院符合以下条件的患者。纳入标准：①甲状腺切除术后病理报告甲状腺组织淋巴细胞浸润，诊断为桥本甲状腺炎；②甲状腺切除术后甲状腺结节有明确的病理诊断结果；③甲状腺切除术前有且仅有一个目标病灶接受超声引导下细针穿刺，并留存有穿刺前超声图像资料。排除标准：①图像因为伪影等原因显示不清；②甲状腺结节超声检查前已行穿刺、射频消融术、放疗或化疗；③伴发其他恶性肿瘤。本项回顾性研究不涉及患者重要隐私，使用相关数据进行研究无需患者知情同意，本院伦理委员会同意对相关资料进行研究(批号：2019S1233)。

2.仪器与方法

超声检查采用三星RS80A超声仪，线阵探头，频率3～12 MHz，由一名具有五年工作经验的超声医生按照甲状腺检查规范进行检查，并针对拟进行超声引导下细针穿刺的目标病灶存图，留存病灶最大直径切面的二维超声图像。外科医生行甲状腺切除术后，常规标记目标病灶的手术标本，因此，病灶的二维超声图像与病理结果相对应。

3.图像分析

在不知晓病理结果的情况下，由2名(分别具有8年和10年甲状腺疾病超声诊断经验)医师通过ITK-SNAPE软件(版本3.8.0，http://www.itksnap.org)在二维超声图像上沿甲状腺结节边缘手工分割兴趣区(图1、2)，通过组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)评估两名医生分割区域的一致性。

基于python(版本3.6.2，https://www.python.org)的pyradiomics包(版本2.2.0，https://github.com/Radiomics/pyradiomics)提取分割区域中的纹理特征[7]，包括一阶灰度(first order)、形状(Shape)、灰度共生矩阵(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度相关矩阵(gray level dependence matrix，GLDM)、灰度行程矩阵(gray level run length matrix，GLRLM)、灰度区域大小矩阵(gray level size zone matrix，GLSZM)和邻域灰度差分矩阵(neighbouring gray tone dependence matrix，NGTDM)，共107个特征[8]。

4.统计学分析

统计分析采用R软件(版本3.6.1，https://www.r-project.org)进行。两组特征之间的一致性通过ICC评估，ICC>0.80表示一致性良好。符合正态分布和不符合正态分布的特征分别采用独立样本t检验和Mann-WhitneyU检验。计数资料的比较采用卡方检验。通过5折交叉验证的Lasso回归分析方法筛选出区分甲状腺结节良、恶性效能最好的纹理特征组合，并构建诊断甲状腺结节良、恶性的预测模型。采用受试者操作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲线评价模型的诊断效能，ROC曲线的比较采用Delong检验。研究中均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.患者一般临床资料

每位患者只有一个病灶纳入研究，总共有93名患者的93个病灶被纳入研究，男15例，女78例，平均年龄47.99±11.58岁。根据甲状腺结节标本的组织病理学诊断结果分为：良性组45例，平均年龄50.58±11.14岁；恶性组48例，平均年龄45.56±11.56岁。良性组患者平均年龄高于恶性组，两组患者性别差异无统计学意义(P均>0.05)(表1)。

表3 模型和部分纹理参数鉴别桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节良、恶性的效能

表1 良性组与恶性组甲状腺结节患者一般临床资料比较

2.纹理特征筛选及建模

共提取107个纹理特征，ICC介于0.42～0.96，删除ICC≤0.80的影像特征。一致性良好的特征经t检验或Mann-WhitneyU检验分析，删除在良、恶性组间差异无统计学意义的特征。最后通过Lasso回归采用5折交叉验证方式(图3～5)，筛选出3个非零系数的纹理特征，分别为GLRLM的长游程高灰度优势(long run high gray level emphasis，LRHGLE)、形状的延伸率(Elongation)、NGTDM的粗糙度(Coarseness)，并通过线性加权的方式构建组学预测模型[9]，截距、LRHGLE、延伸率、粗糙度对应的系数分别是0.065、-0.155、0.146、0.066。

3.模型诊断效能评估

基于三个纹理特征构建的模型鉴别良性和恶性甲状腺结节的ROC曲线下面积为0.842(95% CI：0.764～0.920)，敏感度为0.791(95% CI：0.667～0.896)，特异度为0.778(95% CI：0.667～0.889)，符合率为0.785(95% CI：0.688～0.863)。在良、恶性甲状腺结节组间差异有统计学意义的3个纹理参数中，单独用于鉴别良、恶性甲状腺结节，诊断效能最高的是LRHGLE，ROC曲线下面积为0.765(95% CI：0.670～0.860)，低于模型的诊断效能(表2，图5、6)，差异具有统计学意义(P=0.035，DeLong检验)。

讨 论

近年来，甲状腺癌的发病率一直在迅速上升，甲状腺癌中最常见的病理类型是甲状腺乳头状癌，虽然其预后良好[10]，但是甲状腺切除术后，患者的生活质量明显下降[11]。这可能在一定程度上与甲状腺切除术后的并发症，如暂时性或永久性的喉返神经麻痹、甲状旁腺功能障碍等有关[12-13]。最近，甲状腺癌的过度诊断已经引起广泛关注。桥本甲状腺炎约占中国甲状腺疾病患者的20%～25%，是最常见的甲状腺炎性疾病，已有大量的研究报道了桥本甲状腺炎和甲状腺乳头状癌之间的密切关系[1-3,14-15]，目前，桥本甲状腺炎到底是甲状腺癌的风险因素还是保护因素尚有争议，有待进一步研究，但是桥本甲状腺炎的存在会降低超声诊断甲状腺结节良、恶性的准确性，也会降低超声引导下细针穿刺的诊断效能[4,16]。这可能与桥本甲状腺炎的假结节与甲状腺癌存在一些相似的超声表现以及桥本甲状腺炎病变过程中成纤维细胞的增殖导致的超声声像图的改变有关[4,17]。

甲状腺超声是甲状腺结节的首选检查方法，如何使用常规超声准确鉴别甲状腺结节的良、恶性，避免漏诊和不必要的甲状腺切除术是急需解决的问题。目前的研究显示低回声、微钙化和边界不清是超声诊断桥本甲状腺炎背景下恶性结节最有价值的声像图指标[18-20]。之前有学者就桥本甲状腺炎背景下超声鉴别甲状腺良恶性结节的相关研究进行综述[4]，多项研究结果表明[18,21]，合并桥本甲状腺炎时超声诊断甲状腺结节良、恶性的准确性降低，分析表明由于桥本甲状腺炎背景表现多样，良性结节常无清晰边界，恶性结节常有粗大钙化及环状钙化这样的良性指标，此外，桥本甲状腺炎的炎症和纤维化可能会对甲状腺结节的生长方式造成影响，桥本甲状腺炎背景下的良性结节纵横比≥1的比例增高[21]，这些因素都有可能造成误诊和漏诊。还有学者报道，桥本甲状腺炎的存在会导致超声引导下细针穿刺诊断甲状腺微小乳头状癌的假阴性率增高。

纹理分析可以提供大量的定量特征，反映肿瘤病灶的异质性，已被证明在多种疾病的诊断和评估中取得了良好的应用前景[22]。在甲状腺癌的诊断方面，基于各种成像技术的影像组学研究已有大量文献报道，均显示基于图像的定量分析技术可以预测甲状腺结节的良、恶性，并且在某些方面的表现优于影像学专家，例如预测甲状腺癌颈部淋巴结转移[23]。目前，基于二维超声图像的纹理分析是否可以预测桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节的良、恶性的研究尚未见有文献报道。本研究基于普通二维超声图像，从桥本甲状腺炎背景下的甲状腺结节中提取了107个纹理特征，通过Las-so回归模型筛选出最具诊断效率的特征并构建鉴别良、恶性甲状腺结节的诊断模型。本研究最后筛选出GLRLM的长游程高灰度优势(病灶区域内高亮度像素点的长距离联合分布)、形状的延伸率(病灶形状的长轴和短轴的比值)、NGTDM的粗糙度(病灶区域内像素亮度的空间变化率)三个特征构建组学预测模型，该模型鉴别桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节良、恶性的ROC曲线下面积为0.842，敏感度为79.1%，特异度为77.8%，符合率为78.5%，高于之前研究报道的桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节术前超声诊断的符合率(54.29%)[4]。这是因为本研究一方面基于纹理分析通过对图像的深度挖掘，发现了潜在的肉眼不可见的信息，另一方面，笔者从大量纹理特征中筛选出的鉴别良恶性甲状腺结节的最优特征，在此基础上构建的预测模型能够提供更好的诊断效能。

图3 对纹理特征进行五折交叉验证的Lasso回归分析，λ与模型效能变化过程。 图4 鉴别良、恶性甲状腺结节的最优纹理特征的筛选过程。 图5 模型预测结果条形图。 图6 组学预测模型与筛选出的三个纹理特征的ROC曲线。

本研究还存在一定局限性：首先，桥本甲状腺炎背景下，病灶与背景甲状腺组织分界欠清，在图像分割时可能导致边界不明确等问题，本研究中进行人工手动勾画ROI的超声医生具有8年的工作经验，并选取部分病例由另外一名具有10年工作经验的超声医生进行组间一致性评估，尽量避免人为错误。其次，由于样本量有限，未构建验证组进行模型性能验证，但是在特征筛选时采用5折交叉法进行验证，在一定程度上可以避免模型过度拟合[24]。然后，作为一项回顾性研究，本研究仅纳入了进行了甲状腺切除术且甲状腺结节在超声图像上完整显示的病例，可能会导致选择性偏倚。最后，因为样本量不足，未将病例术前二维超声数据按同样的设计指标统计分析，并与基于二维超声图像的纹理分析对比分析，在后续的研究中应进一步扩大样本量，对比分析两种结果，客观评价基于二维超声图像的纹理分析的优势与不足。综上所述，基于二维超声图像的纹理分析可以鉴别桥本甲状腺炎背景下甲状腺结节的良、恶性，可以为临床决策提供支持。