胆石病基础研究及临床防治述评

【摘要】 胆石病是临床常见多发病，其病因尚未完全明确，诊治方案多样，疗效不尽相同。随着近年基础研究的深入以及医疗技术水平的提升，胆石病的发病机制、诊疗手段都有了较大发展，相应的治疗效果也较以往显著。该文从基础研究及临床治疗手段两方面进行述评，阐述了胆石病研究现状及今后的发展方向。

【关键词】 胆石病;致石性胆汁;细胞代谢;微创手术;中西医结合

中图分类号：R657.4+2 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.01.001

【Abstract】 Cholelithiasis is a common and frequently occurring disease in clinic. The etiology of it is not completely clear， diagnosis and treatment programs are diverse， and curative effect is different. With the development of basic researches in recent years and the improvement of medical technology， the pathogenesis， diagnosis and treatment of cholelithiasis have been greatly developed， and corresponding therapeutic effect is also more remarkable than before. This paper reviews basic research and clinical treatment， and describes the current situation and future development direction of cholelithiasis.

【Key words】 cholelithiasis; lithogenic bile; cell metabolism; minimally invasive surgery; combination of Chinese traditional and Western medicine

胆石病是指胆道系统内出现结石的疾病。其诱发因素多，致病机理复杂，发病率高，临床上较难防治。因此明确胆石病的致病机理，探讨有效的防治手段，是目前亟需解决的研究重点。目前大量学者对胆石病机理的研究逐渐深入至基因、蛋白甚至分子等较为精细的微观层面，而临床防治手段也逐渐转向微创手术、中西医结合防治的治疗模式，并取得了一定的疗效和成果，为胆石病的防治研究提供了更加科学化、多元化、规范化的诊疗方式。

1 胆石病的形成机制研究

现代医学对胆石病的研究已不仅仅是对胆汁组成成分进行分析，还进一步使用代谢组学分析代谢产物的交互作用，利用基因组学分析信号传导等多种方式进行更深层面的探究。“致石性胆汁”的产生是胆石病的致病关键，通过多种手段对“致石性胆汁”产生的因素进行探究，能更好地明确胆石病的致病机理，对防治胆石病具有重要意义[1]。

1.1 胆石形成的代谢组学研究

胆石病的形成可因胆汁的代谢异常而导致，而胆汁的主要成分为胆汁酸，若各种因素导致胆汁酸的正常生理功能受损，则易产生“致石性胆汁”，这种病理性的胆汁会促进胆石的形成[2]。胆汁中的胆汁酸含量比重较大，是主要组成部分，其余为胆汁内源性代谢物。通过代谢组学技术分析胆汁酸的代谢功能，能明确防治胆石形成的代谢机制。胆汁酸通常分为游离型胆汁酸和结合型胆汁酸，各类胆汁酸在正常机体中的含量处于相对稳定的状态，若胆汁酸代谢障碍，则能产生“致石性胆汁”[3]。如游离型胆汁酸中的熊脱氨胆酸，其含量在所有游离型胆汁酸中的比重极少，但经牛磺酸化后可形成牛磺熊去氧胆酸。牛磺熊去氧胆酸属于结合型胆汁酸，能够促进肝细胞分泌胆汁并减少胆固醇的异常聚集，保护肝细胞的正常分泌功能[4]。同时，熊脱氨胆酸和牛磺熊去氧胆酸能够产生协调作用，对已产生的胆石具有较好的溶石效果，有效防治胆石病。而胆石病患者的熊脫氨胆酸和牛磺熊去氧胆酸含量与正常人相比明显减少，说明熊脱氨胆酸和牛磺熊去氧胆酸的代谢功能障碍不能维持肝细胞正常胆汁分泌，同时对已产生的结石也不能起到溶石的效果[5]。除胆汁酸外的其他内源性代谢物也具有相应的调控胆汁代谢的功能，如谷氨酰胺、苹果酸等的含量降低，能促进正常胆汁的分泌;而三甲胺、甘氨酸的含量降低则能使胆汁病理性分泌，形成胆石[6]。由于代谢产物在病理状态与正常状态下的差异性极大，因此胆汁中各代谢产物的代谢图谱能精确地分辨出不同代谢产物间的变化规律，进而分辨胆石形成的代谢组学规律。

1.2 致石性胆汁的分泌机制研究

在探究“致石性胆汁”的分泌机制过程中，发现减少肝细胞分泌“致石性胆汁”，促进正常胆汁的生成，是防治胆石病的重要过程。肝细胞胆小管侧膜转运蛋白的转运功能、核受体调控的转运功能、炎症因子介导的免疫功能是影响肝细胞分泌“致石性胆汁”的重要因素。

1.2.1 肝细胞胆小管侧膜转运蛋白的转运功能

形成胆石的一个重要因素是肝细胞分泌“致石性胆汁”，而肝细胞胆小管侧膜转运蛋白的转运功能可直接影响肝细胞是否能正常分泌胆汁。腺苷三磷酸结合盒转运子B亚族成员11（ATP binding cassette subfamily B member 11，Abcb11）和腺苷三磷酸结合盒转运体C亚组2（ATP binding cassette subfamily C member 2，Abcc2）是重要的肝细胞胆小管侧膜转运蛋白[7]。Abcb11、Abcc2表达能力的高低与肝细胞胆小管侧膜转运蛋白的转运功能呈正相关，当Abcb11、Abcc2表达下降时，能明显抑制一价、二价胆盐的转运能力，抑制胆汁酸、胆色素的异常分泌。Abcb11能通过编码胆汁酸盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）介导胆汁盐的运输作用，从而增加胆固醇的相对含量，使胆盐/胆固醇比例失衡。而Abcc2能介导结合胆红素、胆酸硫酸盐等二价胆盐转运，能直接改变胆汁内外离子的含量，对胆固醇/胆色素的比例造成严重影响，易形成胆固醇结石[8]。

1.2.2 核受体调控的转运功能

肝细胞胆小管侧膜转运蛋白可调控BSEP的生物学效应，将胆汁酸盐由肝细胞运输至胆道系统，而使BSEP发挥胆汁酸代谢及转运功能的关键在于核受体的转录调节作用[9]。法尼醇X受体（farnesoid X recptor，FXR）是最先被发现的与胆汁酸的生理功能有密切联系的核受体，其在肝、肠中的表达最为明显，因此能调控胆汁酸的肠肝循环对胆汁酸的合成、分泌、转运等方面产生影响，进而调控胆汁的生理性分泌，促进胆汁的正常代谢[10]。

肝细胞胆小管侧膜转运蛋白的正常转运功能是抑制“致石性胆汁”分泌的重要因素，存在于肝细胞膜上的BSEP和胆固醇7a-羟化酶（cholesterol 7alpha-hydrolase，CYP7A1）是维持机体胆汁酸各成分稳定的重要因子。FXR作为胆汁酸代谢的重要转录调节因子，通过调控BSEP、CYP7A1的效应，诱导胆汁酸代谢经典途径和替代途径的产生，发挥合成和排出胆汁酸的能力。FXR在胆汁酸代谢中主要通过3条途径发挥重要作用：①通过小异源二聚体伴侣受体的调节效应，控制CYP7A1对胆汁酸的合成;②通过BSEP的转运功能，控制胆汁酸的排出;③通过回肠胆汁酸结合蛋白调节胆汁酸的摄取及重吸收的功能[11]。

1.2.3 炎症因子介导的免疫功能

研究学者发现“致石性胆汁”的分泌机制与胆道感染有关，其致石因素与感染因素互为因果，容易发生胆道纤维化、胆道狭窄等胆道系统功能、形态上的改变，进而加重胆石的形成。白细胞介素（interleukin，IL）是介导炎症反应的重要炎症因子，IL家族中的多种亚型通过计划所依赖的信号通路，如NF-κB、MAPK、JNK、STAT3等发挥传导效应，发挥调控细胞免疫作用。在胆石病的形成过程中，IL-6调控的细胞免疫抑制作用对维持胆汁免疫环境的稳定具有较大作用[12]。免疫稳态的维持主要依靠免疫细胞的代谢，通过调节辅助性T细胞17（T helper cells 17，Th17）及调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的动态平衡，在IL-6的激活下，CD4+辅助性T细胞可转化为Th17细胞，并附着于黏膜上，进一步控制其免疫效应[13]。在胆石病的患者中，其能在已受损的胆道组织中大量聚集，抑制病原体对机体的感染，并可分泌IL-17和IL-22，进一步保护肝细胞。IL-17和IL-22具有防止肝纤维化的作用，使肝细胞分泌正常的胆汁，防止病理性胆汁在胆道系统聚集，进一步形成结石。Treg是具有免疫抑制作用的细胞，与Th17均为CD4+T细胞的亚型，并在IL的刺激下能相互转化，IL能调控Th17/Treg细胞亚群在胆石病患者免疫环境的稳态，通过炎症因子介导的免疫功能，影响“致石性胆汁”的分泌与胆道感染的联系，进而改善胆石病的形成[14]。

2 胆石病的临床防治研究

胆石病的治疗方法及手段较多，包括手术治疗和非手术治疗。目前以不同方式的手术治疗为主，但由于胆石病的致病机理尚未十分明确，防治过程较为艰难，因此多种防治手段联合使用的方法在临床上越来越得到大多数学者的推崇。微创手术在胆石病的防治方面已不断完善并发展，且已逐渐取代传统开放式手术，成为治疗胆石病的首选方式。而中西医结合也成为非手术治疗的重要治疗模式。多种防治手段联合使用，能更大地发挥其防治过程中的优势，有效清除结石，祛除病灶，防止出现“致石性胆汁”的分泌导致结石再发的情况。

2.1 微创手术在胆石病中的应用

胆石病患者所采用的微创手术与传统开腹手术的术式不同，是以腹腔镜、内镜等技术为基础发展而来，是现在最具有代表性的手术方式。传统手术的患者常出现术后结石再生的情况，尤其对于肝内胆管结石的患者，由于感染、胆道变异、管道狭窄等原因使结石清除不彻底，导致手术失败，因此选择性规则性肝切除是避免上述情况发生的首选而无奈的治疗方式[15]，但对于多个肝段的复杂型肝内胆管结石、剩余功能肝体积不足以及肝功能不足的患者无法实施。而腹腔镜、内镜、胆道镜甚至是超声介入、机器人辅助手术等微创手术能够在保留肝组织的前提下取尽结石，且手术创面小，在尽量减小机体损伤的情况下恢复肝脏及胆道系统的生理功能。

2.1.1 腹腔镜

腹腔镜胆道探查术是目前治疗胆石病最重要的微创手术，包括腹腔镜经胆囊管胆道探查取石术和腹腔镜胆总管探查取石术[16～17]。腹腔镜胆道探查术能维持Oddis括约肌的功能完整，保证胆汁在胆道系统中的流动，防止胰液及十二指肠内容物反流后出现的胆道逆行感染，保障胆道通畅，病理性胆汁无法分泌或聚集，减少术后结石再发的可能性[18]。与传统开腹手术相比，由于腹腔镜胆道探查术造成的损伤小，能有效降低残石率，胆道镜直视下取尽结石可以无需留置T管，缩短了住院时间及住院次数。部分患者胆囊管较粗，胆道镜可通过胆囊管进入胆总管，因此对胆囊结石和胆总管结石具有较好的治疗效果，能够同时解决胆囊内及胆总管内的结石。且腹腔镜的视野清晰，操作范围较大，也能有效避免对其他脏器的损伤[19]。腹部创面小、预后良好、恢复时间短、切口感染率低，因此很适合胆石病患者的治疗。近年来广泛开展的腹腔镜胆囊切除术和保胆取石术深为患者接受，且疗效显著[18]。

2.1.2 內镜

经内镜治疗胆石病也是目前常见的微创手术方式，尤其以经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）和内镜下乳头括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）为代表的ERCP/EST联合手术方式最为突出[20]。由于内镜手术不在腹壁做创口，因此相比腹腔手术不会发生腹部创口感染。对于合并胆道狭窄的患者，ERCP/EST联合的手术方式能通过支架扩张更好地解决胆道梗阻的问题。ERCP/EST联合的手术方式能针对细小管腔内的结石进行处理，解除胆道梗阻，使胆汁流动顺畅，有效避免因结石清理不彻底而导致的结石再发。对治疗胆道内的多发结石、复杂结石具有较大的优势[21]。

2.1.3 超声介入

利用超声介入技术联合胆道镜技术的方式能对结石进行准确定位，其代表性的治疗手术为经皮胆道镜取石术[22]。该手术利用超声技术可对结石进行精准定位，同时对胆道系统中出现的变异、狭窄、梗阻通过三维影像的方式呈现出来，并明确局部病灶中肝脏、胆囊、血管等各个器官组织的解剖学位置，准确定位穿刺部位进行碎石、取石[23]。对于胆道结石清除不彻底，需要多次进行取石手术的患者而言，经皮胆道镜取石术在三维立体成像的基础上可直观地进行全方位观察，选择最佳的穿刺方向与部位以清除结石。而且经皮胆道镜取石术不需要开腹进入腹腔，能减少多次腹部手术史患者损伤机会，手术过程能维持Oddis括约肌的功能完整，有效降低胆道损伤、狭窄及术后逆行感染的风险。

2.1.4 机器人辅助手术系统

机器人手术系统具有精准度高的优势，在近十几年来于临床上的应用得到较好的发展，达芬奇机器人手术系统是目前应用最为广泛的机器人手术系统[24]。机器人手术系统也是在三维立体成像的基础上进行手术，与腹腔镜、内镜相比其视野更为清晰。而机器人系统的机械臂与人手相比手体积较小，自由活动度高，拥有更高的精确性、稳定性，能够更加高效地完成狭窄胆管内的复杂手术。

2.2 中西医结合防治胆石病的研究

中医学认为胆石病的病因是胆腑功能失司導致的结石内生。而导致胆腑功能失司的原因可分为外因和内因两大部分。外因多为饮食不节，湿、热、痰饮等郁结于肝。内因多为情志不调，肝气不舒而忧思成疾。肝胆互为表里，肝可生成精汁，精汁即为胆汁，由肝气所化，若肝气不舒，则无法疏泄精汁，造成胆腑失畅，内生结石。这与现代医学中，肝细胞经代谢产生胆汁并输送与胆道系统的机理一致。因此中西医结合的治疗方式能更好地防止“致石性胆汁”的分泌，根据中医学中疏肝理气的辨证思想，并结合西医学中改善肝细胞代谢，调控并稳定胆汁酸/胆固醇比例的治疗方法，能更加有效地在临床上防治胆石病[25]。

西医学治疗胆石病的口服药主要有胆酸类、依折麦布及他汀类、核受体靶向类、促胆囊运动类等。胆酸类药物主要作用是调节肝细胞分泌胆汁酸，降低胆固醇的含量，稳定胆盐/胆固醇的比例;依折麦布及他汀类药物两者协同可减少胆固醇的吸收，抑制胆固醇的合成;核受体靶向类药物主要调控胆汁酸/胆固醇的比例，调控胆汁酸合成、分泌、吸收等代谢作用;促胆囊运动类药物主要是通过刺激Caljal间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）放电，保障胆囊持续、规律地收缩，使胆汁的排泄功能正常。因此西医学治疗胆石病的基本原则主要是稳定胆汁酸的代谢功能正常，保障正常胆汁的分泌和排泄[26]。

中医药治疗胆石病的方法较多，其中以唐乾利教授为代表的“胆病从肝论治”理论在抑制“致石性胆汁”的分泌，防治胆石病方面具有较好的应用[27]。其认为胆病多源于肝，主张治胆应先治肝，从肝论治胆病，且此原则应贯彻到胆结石防治的全过程。唐乾利教授首创的大黄灵仙方，以疏肝理气、利胆排石为治疗原则，借助现代研究技术，从蛋白、基因甚至分子学等层面分析中医药防治胆石病的作用机制[28]。其通过气相色谱-质谱联用技术探究大黄灵仙方影响胆汁中各代谢产物的交互作用机制，能降低丙氨酸、柠檬酸、羟脯氨酸等氨基酸的含量，防治病理性胆汁分泌，提高牛磺酸、胆碱等的含量，保护肝细胞的结构和功能完整;增加甘油三酯在脂肪细胞内的储存，防止脂肪酸进入肝脏，抑制脂滴的产生，减少肝细胞、胆管上皮细胞核固缩、核周隙增宽的发生概率，防止出现细胞核凋亡的情况;通过改善细胞超微结构，减少肝纤维化的发生，减少“致石性胆汁”的分泌[29]。因此中西医结合防治胆石病的模式是今后发展的重要方向。从胆石病的致病机制出发，中医药、西药均能改善胆汁酸的代谢功能，均能防治“致石性胆汁”的分泌，使胆汁排出正常。

3 问题与展望

目前对胆石病的致病机制研究越来越深入，其机理分析也越来越明确，能为胆石病的临床防治提供更好的理论与技术指导。现代医学研究已不仅仅是对胆汁组成成分进行分析，还进一步使用代谢组学技术分析代谢产物的交互作用，归纳整理出相应的代谢图谱能够明确不同代谢产物之间的变化与联系，分析胆汁内多种代谢物与介导胆汁生成相关信号通路的影响，对胆石病的防治研究具有较好的作用。微创手术和中西医结合治疗模式的完善与发展，如西医重治，中医重防，中西医有机结合为胆石病的防治提供更广阔的诊疗思路[30]。但任何一种诊疗方式均存在一定的不足，例如微创手术对操作者的技能水平要求较高，且对于部分复杂结石、感染较严重的患者仍需留置T管，对患者的预后产生不良影响;中西医结合治疗模式对诊疗医师的辨证论治水平同样有较高的要求等。虽然存在一些亟需解决的问题，但多种治疗方式联合治疗，能避免单一诊疗模式中存在的缺陷与不足，最大限度为患者解决病痛。从解决“致石性胆汁”的分泌这一关键环节出发，清除已有结石，防治结石再生，因此多种治疗方式联合应用于胆石病的防治是未来的发展方向，也是今后胆石病防治研究的主要策略。基础研究的重大突破在于进一步明确胆石形成机理及药物干预的具体靶点，以期开发出防治胆石病的安全高效临床新药。

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（收稿日期：2020-10-13 修回日期：2020-11-06）

（编辑：潘明志）