土鳖虫、姜黄、鳖甲、白芍治疗肝纤维化经验

王继萱 艾宗雄 谢晶日

肝纤维化在国际疾病分类中可作为一种病名[1]，但主要是一个病理生理过程。引起肝纤维化的病因有很多，临床上以病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝脏脂肪变性等最为常见。当各种致病因子引起肝脏损伤后，肝内细胞外基质过度增生及异常沉积所致的瘢痕修复过程，是肝硬化的早期可逆阶段，此时可表现为肝功能减退及门脉高压等，如：肝区疼痛、乏力、恶心、呕吐、腹胀等症状。属中医“肝积”“胁痛”等范畴[2]。此时肝脏异常的结构和功能尚可逆转，若不加以治疗则可能进展为失代偿期肝硬化，并出现各种终末期肝病的并发症，因此抗肝纤维化成为了抑制肝硬化发展的关键。

药中“良将”和“良相”二词，来源于中医名家张景岳所创立的“药中四维”。古称礼仪廉耻为国之四维，张景岳称“附子、人参、熟地、大黄”为药中四维，为将者治应从权，为相者应治其本。笔者团队拟通络除瘀、滋阴软坚法，并效景岳之尤，参选具有抗肿瘤活性及多靶点的单味中药，提出“抗肝纤维化药中四维”，其中土鳖虫、姜黄为抗肝纤维化之“良将”，鳖甲、白芍为抗肝纤维化之“良相”，一气一血，一养一破，攻补兼施，相须为用，增其疗效。

1 肝纤维化病机认识

笔者认为引起肝纤维化的病机主要是正虚血瘀，毒瘀内蕴。肝体失养，肝用不畅，气血运行涩滞，化而为积，轻者在气，重者入血阻络。肝为刚脏，体阴用阳。体阴，肝主藏血，肝体失养，血虚而血滞，滞而成瘀，瘀久成积，瘀阻脉络，而产生刺痛不移、胁下癥积、赤掌蛛痣、青筋怒张、舌质紫黯有瘀斑等血瘀症状。用阳，肝主疏泄，肝用不畅，疏泄失司，气机不利，从而出现胁肋胀痛；若郁而化热，加之正虚脾弱，水湿不化，湿热相合，蕴蒸肝胆，而出现黄疸；肝胃不和，而出现嘈杂吞酸、胃脘胀满等症状。

郁热灼阴，肝阴亏虚，脾失健运，水湿不化，湿热内蕴，故早期多出现阴虚湿热的症状，即肝气分湿热证。气行则血行，气机不利，则血液运行涩滞，久则入血阻络，中期亦出现血瘀的症候，即肝血分瘀滞证。病久及脾肾，损及先后天之本，正虚血瘀，水湿不化，即为晚期肝硬化腹水阶段[3]。抗肝纤维化治疗多用于早期和中期尚可逆转阶段。晚期治疗应以健脾补肾，活血利水为主。因此笔者团队特别强调，在抗肝纤维化治疗时应注意气血之别，疏肝与养肝并济。

肝纤维化的形成与Ly-6Chi巨噬细胞和Ly-6Clo巨噬细胞密切相关[4]。笔者认为Ly-6Chi巨噬细胞偏于攻伐，依据中医五行理论，其性属阳，通过释放细胞因子和趋化因子以促进HSC激活，加剧肝纤维化。Ly-6Clo巨噬细胞偏于修复、属阴，通过增加基质金属蛋白酶的分泌加快细胞外基质降解，下调促炎细胞因子来抑制炎症，诱导肝星状细胞衰老，从而促进肝纤维化的逆转和肝脏正常组织结构的恢复。肝积日久，瘀而化热，耗损阴液，内有干血，肝脏阴血大多不足。治疗时应酌加活血祛瘀药，使瘀去而生新；酌加滋阴柔肝药，法取补水以制阳光之意，平抑亢盛的Ly-6Chi巨噬细胞，促养阴弱的Ly-6Clo巨噬细胞，使其阴阳平和，以复肝脏正常的生理功能。故笔者团队强调，在抗肝纤维化治疗时亦应注意调和阴阳。

2 “抗肝纤维化药中四维”

2.1 土鳖虫——破血逐瘀用于先

刘阳[8]研究发现土鳖虫中小分子量地鳖肽通过提高抗氧化酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)活力、减少过氧化物产生、降低炎症因子(白介素6、肿瘤坏死因子-α)蛋白与基因表达水平、显著降低谷草转氨酶和谷丙转氨酶活力、显著降低促凋亡因子细胞凋亡促进基因、半胱氨酸蛋白酶3和纤维化因子(转化生长因子-β、α平滑肌肌动蛋白)基因的表达，从而起到抗纤维化的作用。

2.2 鳖甲——滋阴散结功效兼

鳖甲性微寒、味咸，入肝、肾经。主治瘕块痞瘕、肝积肥气，故癥瘕、积聚、胁痛等顽疾常用之。鳖甲为药中之“良相”，笔者团队考虑到其性虽善攻，而其味仍补，鳖肉补多而攻少，鳖甲则攻多而补亦多。加之鳖原为阴物，以阴补阴，故而鳖甲不仅能柔肝散结，又主厥阴血分为病，兼具滋育真阴的功效。笔者团队治疗本病喜用鳖甲与土元两药相伍，土元峻破顽瘀，得鳖甲之柔润则攻而不伤正；鳖甲大补肝阴，得土元之走窜则补而不滞。两药一动一静、一刚一柔、相反相成，从不同的角度发挥软肝散结的功效[9]。笔者团队在治疗肝纤维化时鳖甲和土元的常用配伍比例为2～3∶1，鳖甲多入煎剂，土元多酒用或散剂。对于治疗肝纤维化的患者，常选用土元散剂入药，其一散者散也，其二考虑到肝纤维化患者肝功能受损，避免酒精加重其肝脏的负担，故笔者常嘱患者餐后一小时服用，即能借助食物的油脂使药物的脂溶性有效成分更好的析出并发挥作用，又可减少胃肠道的刺激[6]。

现代药理学研究证实，鳖甲主要是通过抑制机体的炎症反应、阻断生长因子的表达、抑制肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的增殖、活化、抗氧化损伤、抑制细胞外基质的过度增生从而发挥抗肝纤维化的作用[10]。孙海涛实验发现鳖甲中分子量<6000的蛋白和肽类物质可以使HSC-T6发生G1期停滞，能够抑制HSC-T6的增殖[11]，从而减少细胞外基质的合成，来抑制肝纤维化的进展。

2.3 姜黄——破血行气畅肝用

姜黄性温，味苦、辛，入脾、肝经。主心腹结积，下气，破血，消痈。肝积多肝气郁滞，久则血瘀。姜黄为药中之“良将”，破血兼行气，又能通经止痛。故笔者认为姜黄尤善治疗肝纤维化胁痛的患者，无论是血瘀引起的胁部刺痛和气滞引起的胁肋胀痛均适用，常用量为10～15 g。笔者团队考虑到肝纤维化的患者临床表现为癥瘕痹痛，而对于癥瘕痹痛的治疗，郁金、姜黄两药外形和功效皆相似，却略有差异。郁金入心治血，清心凉血功著；姜黄入脾兼治气，又具调和肝脾之功。《难经》云：“损其肝者缓其中，即调血也。”然五行之中，肝属木，脾属土，二者一动一静、一阴一阳，姜黄入肝脾二经，活血行气，令肝气得舒，自不克土，脾得健运，肝体得养，肝用调畅，瘀而得行。

肝星状细胞的激活被证实是肝纤维化进展的关键步骤。激活的肝星状细胞一方面通过增殖和分泌细胞外基质，从而参与肝纤维化的形成以及肝内结构的重建；另一方面通过细胞的收缩作用使肝窦内皮细胞独特的细胞结构被破坏[12-13]。现代药理学研究证实，姜黄素可以通过诱导HSC衰老和抑制其活化，来抑制肝纤维化的进展[14-16]。笔者认为土元、姜黄两为药中“良将”，当冲锋在前，荡平敌寇，功似自然杀伤细胞，从根源抑制HSC转化为肌成纤维细胞，抑制肝纤维化的形成。

2.4 白芍——补损缓中养肝体

白芍，味苦酸甘，性微寒，归肝、脾经。《本经》记载，白芍，“主邪气腹痛、除血痹、破坚积寒热、利小便、益气”。笔者强调乱不可忘治，故良相不可缺，白芍为药中之良相，补其损而缓其中。白芍味酸苦甘，兼具正治、旁治、反治三法而调肝。根据中药四气五味理论，白芍，味苦散结，敛固肝阴；味甘缓急、益脾建中；酸味入肝，滋阴补血；气平伐肝，平抑肝阳。故笔者认为白芍为治肝第一要药。白芍的用量多为20～30 g，多炒用，白芍与姜黄的用量比例多为2∶1。白芍得姜黄之助，瘀血去而新血生；姜黄得白芍之助，活血通络、行气止痛之功更著，可谓将相和而邦国兴。

肝窦内皮细胞呈现毛细血管化是肝纤维化的一个重要的病理改变，穆晓红等人研究发现白芍总甙可以通过降低肝细胞内肿瘤坏死因子-α的含量来维持CCl4造模肝纤维化小鼠的肝窦内皮细胞表型，从而改善肝坏死与肝纤维化的程度[17]。马丽等[18]研究证实，白芍总苷对免疫调节有双向作用，多环节调节机体的免疫和炎症过程。因此笔者团队认为在治疗自身免疫性肝病时白芍不可或缺。

3 小结

肝纤维化作为肝硬化的早期可逆阶段，抗肝纤维化治疗备受各位医者的关注。笔者团队运用中医八纲辨证，依从“以人定法，以法开药，以药加减”的定律，强调不可拘泥于固定方剂，有是证，则用是药，药即为方。笔者团队参选具有抗肿瘤活性及多靶点的单味中药治疗肝纤维化，气血阴阳同调，疏肝与养肝并济。土鳖虫和姜黄，破瘀通络，瘀去而生新，促进肝再生；鳖甲和白芍，滋阴养血，补肝柔肝，修复肝损伤，从而调节肝损伤和肝再生的动态平衡。一方面，能加深拓宽中医药对肝纤维化病机的认识，为中西医结合治疗肝纤维化开拓新思路；另一方面，希望中医药多靶点抗纤维化、抗肿瘤的研究能日益加强，引起更多学者的关注。