中西医结合治疗对子宫内膜异位症合并不孕患者细胞因子的影响研究

刘海燕，代艳敏，霍艳珍，赵 静，白英哲，宋伟伟

(河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001)

子宫内膜异位症是临床常见病，严重影响育龄期女性的生育能力，据报道，对于子宫内膜异位症合并不孕的患者，3年内的累积妊娠率仅为46.67%[1]。虽然子宫内膜异位症的发病机制复杂，至今还不明确，但随着现代医学对其病理机制的研究逐渐深入，免疫因素越来越受到广泛关注，患者常伴有免疫功能异常及细胞因子含量和活性改变等表现，对于子宫内膜异位症合并不孕的发病机制，因免疫因素而变得更加复杂[2]。我院采用中药内外合治配合地屈孕酮治疗子宫内膜异位症合并不孕，发现能明显提高妊娠率。为探讨该方法作用机制，本研究从炎症反应角度进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准参照《妇产科学》[3]和《临床诊疗指南-妇产科学分册》[4]关于子宫内膜异位症诊断拟定。中医诊断标准参照《中医妇科临床研究》[5]关于子宫内膜异位症与子宫腺肌病诊断拟定。证候诊断参照十一五重点专科协作组(国家中医药管理局颁布)关于痛经(子宫内膜异位症、子宫腺肌病)的常见证候诊断标准拟定。

1.2纳入标准 ①符合中西医诊断标准，年龄在22～40岁并确诊为子宫内膜异位症合并不孕的患者；②治疗前半年内无雌孕等激素及促性腺激素释放激素激动剂使用史者；③自愿参加本研究者。

1.3排除标准 ①合并生殖器官其他良恶性肿瘤者；②合并心肝肾等严重疾病者或精神病患者；③合并排卵障碍或输卵管阻塞等其他原因致不孕者；④存在染色体异常、甲状腺功能异常或自身免疫性疾病者；⑤合并盆腔结核或盆腔炎等其他生殖器炎症者；⑥未完成治疗方案，资料不全或无法判断疗效者。

1.4一般资料 选取2015年7月—2018年7月在沧州中西医结合医院就诊，确诊为内异症合并不孕的128例患者作为研究对象。年龄(27.1±3.2)岁；不孕病史(5.1±2.8)年；其中原发性不孕57例，继发性不孕71例；随机分为观察组49例，对照1组41例，对照2组38例，3组患者的年龄、病程、基础FSH水平等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。本研究经我院医学伦理委员会讨论并批准，患者知情并签字同意。

表1 3组子宫内膜异位症合并不孕患者一般情况比较

1.5治疗方法 参照国家中医药管理局颁布十一五重点专科协作组关于痛经(子宫内膜异位症、子宫腺肌病)制定诊疗方案。3组患者均连续治疗6个月经周期。

1.5.1对照1组 给予中药内外合治，具体方案：中药口服分排卵期前和排卵后。从月经周期来潮的第1天开始，以Ⅰ号方进行辨证加减治疗，方药组成：菟丝子20 g、茯苓15 g、桂枝9 g、巴戟天10 g、延胡索15 g、乌药9 g、当归15 g、制香附15 g、茜草15 g、蒲黄15 g、枳壳15 g、莪术10 g、车前子12 g、茵陈15 g。在阴道超声确定排卵或测基础体温升高后，开始给予Ⅱ号方辨证加减治疗，方药组成：山萸肉10 g、山药20 g、菟丝子15 g、茯苓15 g、当归 12 g、延胡索18 g、乌药10 g、白芍12 g、蒲黄12 g、艾叶9 g。所有中药由我院中药制剂科统一煎煮，每次100 mL，早晚饭后1 h温服。随证加减：经期量多者加三七粉3 g、仙鹤草30 g，茜草改茜草炭；大便黏滞者加半夏10 g、苍术15 g；带下色黄量多者加绵萆薢15 g、荆芥穗6 g；腰痛者加续断12 g、桑寄生15 g；乳房胀痛者加青皮10 g、橘核12 g；疲乏易倦者加白术15 g、太子参18 g。中药穴位贴敷选择以下中药研末：当归9 g、赤芍9 g、川芎6 g、乳香9 g、没药9 g、三棱9 g、莪术9 g、透骨草12 g。选取穴位：子宫、三阴交、气海、腹部反应点。中药研末姜汁调，从月经干净开始贴敷，每日敷1次，每次保留4～6 h，每月连用10 d。

1.5.2对照2组 给予单纯西药治疗，具体方案：排卵后第1天(或测基础体温升高第1天)开始口服地屈孕酮片(达芙通，Abbott，荷兰；进口注册证号H20150346；批号：348690，10 mg/片)，早晚饭后各1次，每次10 mg，每月连用10 d。

1.5.3观察组 给予中西医结合治疗，即中药内外合治配合排卵后加服地屈孕酮片，用法同对照组和对照2组。

1.6观察指标 ①抽取3组患者治疗前及治疗6个月经周期后的月经第1天的血清，采用酶联免疫吸附法检测[白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平，由沧州中西医结合医院检验科统一检测。②随访1年内妊娠情况。

1.7统计学方法 所有数据应用SPSS 21.0统计软件进行统计分析，计数资料组间比较采用2检验，计量资料组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组患者治疗前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较 3组治疗前IL-6、IL-8、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，3组治疗后IL-6、IL-8、TNF-α水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且观察组治疗后IL-6、IL-8、TNF-α水平明显低于对照1组和对照2组(P均<0.05)，对照1组和对照2组治疗后IL-6、IL-8、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 3组子宫内膜异位症合并不孕患者治疗前后血清细胞因子水平比较

2.23组患者治疗1年内妊娠率比较 观察组、对照1组、对照2组治疗1年内妊娠率分别为61.2%(30/49)，51.2%(21/41)，47.4%(18/38)，观察组妊娠率明显高于其余2组(P均<0.05)，对照1组和对照2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

细胞因子是介导炎症和免疫反应的多肽类蛋白，通过参与复杂的生理和病理过程，和很多疾病的发生与转归有密切的关系[6]。异位内膜表皮细胞的生长、种植及浸润是子宫内膜异位症发生的主要原因，多种炎症因子与子宫内膜异位症的发生及发展存在密切关系。IL-6、IL-8 及 TNF-α是主要的致炎因子，子宫内膜异位症患者的血清及腹腔液中 IL-6、IL-8、TNF-α水平较正常人增高，随着子宫内膜异位症临床分期的增加，血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平逐渐升高[7-8]，这些细胞因子可促进异位内膜细胞在腹膜上种植、浸润、血管再生、局部增生等。细胞因子刺激局部，出现非细菌性的炎症反应，白细胞积聚，血管通透性增加，纤维蛋白在病灶及周围组织沉积，成纤维细胞增多，促进盆腔粘连形成与加重，正常盆腔解剖关系的改变增加了子宫内膜异位症受孕的难度。异位子宫内膜组织的侵袭、增殖和血管生成与免疫系统的平衡失调有关[9]。子宫内膜异位症患者多数伴有体液免疫、细胞免疫和分子免疫的全身及局部的免疫功能异常。免疫抑制、免疫刺激失控导致细胞因子的含量及活性变化，从而形成自身抗体及补体沉积，影响了机体对异位内膜的免疫监视、识别和破坏，为异位灶的种植创造了条件，因此异位灶的微环境免疫调节功能失调是子宫内膜异位症发生的重要原因[10-11]。这些免疫的异常改变了盆腹腔的解剖结构和功能，进而引起内异症合并不孕的发生。中医认为异位的内膜属于离经之血，瘀滞日久成癥，阻滞胞宫冲任，其基本病机是肾虚血瘀，在其发病过程中，虚瘀夹杂，互为因果，损伤冲任胞宫，进而影响摄精成孕[12]。在本研究治疗方案中，笔者以补肾祛瘀类中药口服，散瘀化癥类中药外敷，消除异位病灶，调补冲任。肾主生殖，菟丝子等补肾药可以改善性腺轴功能，改善卵巢功能，调整排卵机制，健全黄体功能，化瘀药可以促进生殖器官结构和功能的恢复，进而达到助孕目的。且补肾消癥、理气止痛中药可促进异位内膜细胞凋亡、包块吸收，恢复卵巢功能。研究表明，补肾祛瘀法能很好地调整子宫内膜异位症患者的内分泌功能和免疫功能，活血化瘀类中药能抑制血管生成，改善局部血液循环，预防和治疗子宫内膜异位症盆腔粘连，而且药物越早干预，盆腔粘连评分越低，疗效越好[13]。

目前研究证实，地屈孕酮可以促使异位内膜萎缩，阻断新的内异灶形成和发展，对正常在位内膜的生长发育没有影响[14]，而且不抑制排卵，治疗期间不影响受孕，能改善子宫内膜的容受性，增强许多上皮细胞内自噬活性，调节免疫，而且地屈孕酮无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性[15]。很多研究表明，对于有生育要求的子宫内膜异位症患者，地屈孕酮是更好的孕激素选择[16-18]。

本研究结果显示，3组患者治疗后血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平均显著低于治疗前，观察组患者治疗后血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平显著低于对照1组和对照2组，观察组1年内妊娠率明显高于对照1组和对照2组。提示中西医结合治疗抑制炎性因子的表达，提高妊娠率。但是本方案治疗子宫内膜异位症患者的远期疗效以及对复发率的影响还需要进一步观察。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。