进展期结直肠癌患者根治术后行预防性腹腔热灌注化疗的安全性评价

林曜 郭熙恺 沈楚 李源 王点石 胡鹏 王征 吴轲 吴川清 陶凯雄

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率居恶性肿瘤第4位［1］。国家癌症中心数据显示2015年我国结直肠癌发病人数为37.6万，死亡人数为19.1万，且呈上升趋势［2］。腹膜转移是目前导致结直肠癌患者死亡的重要原因之一。进展期结直肠癌患者在接受根治术和规律辅助治疗后，3年无病生存率仅为58%～72%［3-4］。同时，研究显示进展期结直肠癌患者术后3年腹膜转移率高达15%～36.7%，如何有效地预防进展期结直肠癌复发转移是目前研究的热点及难点［5］。

Stephens等［6］最早在20世纪90年代初采用肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔内灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治疗结直肠癌腹膜转移。近年来，CRS+HIPEC技术在治疗结直肠癌腹膜转移中的应用逐年增加，显示了其显著延长患者中位生存时间，改善生活质量，甚至在部分患者达到治愈的效果［7］。然而，HIPEC在预防进展期结直肠癌患者腹膜转移中的作用目前仍存在较大争议。因此，本研究旨在探讨局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗预防腹膜转移的安全性。

资料与方法

一、研究对象

本研究回顾性收集了2020年1月至2021年2月期间华中科技大学同济医学院附属协和医院行根治术的175例局部进展期结直肠癌患者。病例纳入标准如下：（1）经术后病理证实为进展期结直肠腺癌（pT3-4）；（2）术前未发现远处转移病灶；（3）术后至少接受1次HIPEC。排除标准为：（1）围手术期临床病理资料不全者；（2）术中发现肿瘤转移者；（3）伴发其他肿瘤者。根据上述纳入排除标准，本研究最终纳入123例局部进展期结直肠癌患者，病例筛选流程图见图1。本研究的开展符合《赫尔辛基宣言》中有关伦理的要求，患者及家属均签署知情同意书。

图1 研究队列

二、腹腔热灌注治疗

患者均在全麻下行腹腔镜或剖腹探查+根治性切除术。术毕在其盆腔两侧及脾窝、肝脏膈面各置一根有多个侧孔的引流管，分别于右下腹、左下腹、右上腹及左上腹壁引出固定。术后即行首次HIPEC，48 h后行1～2次，每次间隔48 h。将体外循环管道连接“BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗系统”，设定灌注温度为43℃，灌注流量为400 mL/min，灌注时间为60分钟，灌注袋中加入生理盐水4 000 mL，灌注温度在（43±1）℃。HIPEC抗肿瘤药物按《中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2019版）》推荐选用丝裂霉素、奥沙利铂、5‐氟尿嘧啶等中的一种，并按体表面积用量（参考全身化疗静脉）［8］。

三、临床病理资料收集

通过华中科技大学同济医学院附属协和医院电子病例数据库系统收集患者资料，主要包括：性别、年龄、身高、体重、既往史、美国麻醉医师协会 （American society of anesthesiologists， ASA）分级、手术方式、肿瘤部位、肿瘤最大径、肿瘤分化程度、手术切缘、神经侵犯、脉管侵犯、淋巴转移、浸润深度及HIPEC次数。其中，采用身体质量指数（body mass index，BMI）对身高体重进行评价；采用查尔森合并症指数［9］（Charlson comorbidity index，CCI）对患者术前基础病史进行评价；采用第八版美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）TNM分期系统［10］对淋巴转移及浸润深度进行评价。

四、不良事件资料记录

由两名中级职称医师采用美国卫生及公共卫生部公布的常见不良事件评价标准［11］（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）（表1）记录患者治疗观察期间出现的2级及以上不良事件：低白蛋白血症、Ⅱ度骨髓抑制、创口并发症、腹腔感染、肺感染、贫血、术后出血、吻合口漏、肠梗阻、胸腔积液、腹胀、肝功能受损。最终由一名高级职称主任医师对上述不良事件进行审核，并对患者做出安全性评价。

表1 不良事件评价（CTCAE v5.0）分级标准［11］

五、统计学方法

采用IBM SPSS Statistics v24.0软件进行统计学处理，Prism v8.0软件进行作图。符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间对比采用t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示。组间对比采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。对局部进展期结直肠癌患者不良事件单因素及多因素分析均采用logistics模型，将单因素分析P＜0.20的因素纳入多因素分析，并将多因素分析中P＜0.05的因素纳入独立影响因素。双侧P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

一、局部进展期结直肠癌患者基线情况

123例患者中男性71例（57.7%），女性52例（42.3%）。全组患者中位年龄58（49，65）岁，BMI平均为（24.6±8.09）kg/m2。123例患者均接受根治术且术后均行HIPEC治疗，118例（95.9%）患者行腹腔镜R0手术。35例（28.5%）患者肿瘤位于左半结肠；47例（38.2%）患者肿瘤位于右半结肠；41例（33.3%）患者肿瘤位于直肠。平均肿瘤大小为（5.6±3.15）cm，分化程度为未分化及低分化者33例（26.8%），伴有神经侵犯者38例（30.9%），脉管侵犯者27例（22.0%）。术后病理T分期为T3者70例（56.9%），T4a者47例（38.2%），T4b者6例（4.9%）；N分期为N0者71例（57.7%），N1a者6例（4.9%），N1b者20例（15.8%），N1c者2例（1.1%），N2a者10例（8.1%）及N2b者14例（11.4%），其余基线情况见表2。

表2 123例局部进展期结直肠癌患者临床病理特征表［例（%）］

续表

二、局部进展期结直肠癌患者围手术期不良事件情况

共有45例（36.6%）进展期结直肠癌患者术后发生不同程度的不良事件，其中术后中度及以上贫血发生率为18.7%（23/123）、低白蛋白血症发生率为15.4%（19/123）、创口并发症发生率为7.3%（9/123）、术后出血发生率为3.3%（4/123）、肺感染发生率2.4%（3/123）、Ⅱ度骨髓抑制发生率为2.4%（3/123）、肝功能受损发生率为1.6%（2/123）、腹胀发生率为1.6%（2/123）、吻合口漏发生率为1.6%（2/123）及腹腔感染发生率为0.8%（1/123）等。患者术后平均住院时间为（11.7±4.30）天，患者围手术期不良事件发生次数与术后平均住院时间存在显著相关性（χ2=9.678，P＜0.001）（图2）。

图2 123例局部进展期结直肠癌患者术后住院时间直方图

三、行不同次数热灌注治疗的局部进展期结直肠癌患者围手术期不良事件差异分析

123例局部进展期结直肠癌患者中，术后行1次HIPEC者59例（48.0%）、2次HIPEC者55例（44.7%）及3次HIPEC者9例（7.3%）。对行3次HIPEC治疗患者与1～2次患者的不良事件发生率进行差异分析后发现，不良事件中仅II度骨髓抑制发生率差异有统计学意义，其余不良事件发生率差异无统计学意义（表3）。

表3 123例局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗围手术期不良事件统计表［例（%）］

四、影响局部进展期结直肠癌患者围手术期发生不良事件的单因素和多因素logistics分析

对全组123例局部进展期结直肠癌患者围手术期发生不良事件的风险进行单因素logistics分析，结果显示女性、BMI、肿瘤部位及神经侵犯与不良事件发生存在一定相关性（P＜0.20）。进一步将上述因素纳入多因素logistics分析，结果表明女性及BMI＜18.5 kg/m2（或＞24 kg/m2）是局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗的不良事件发生的独立危险因素（均P＜0.05），见表4。

表4 123例局部进展期结直肠癌患者围手术期不良事件logistics分析

续表

续表

讨 论

近年来，CRS+HIPEC技术在治疗结直肠癌腹膜转移中的应用逐年增加，越来越多研究表明HIPEC可显著延长患者中位生存时间，改善生活质量，甚至使部分患者达到临床治愈的效果［12-13］。但对于具有腹膜转移高危因素的局部进展期结直肠癌患者，HIPEC的预防作用及其围手术期安全性仍存在较大争议。本研究通过回顾性分析本中心局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC的情况，旨在探究HIPEC在该类患者中的围手术期安全性。

早期相关文献报道CRS+HIPEC在结直肠癌患者中应用的安全性低，相关并发症较多。早在2002年，Verwaal等［12］纳入105例结直肠癌伴腹膜转移的患者随机分为HIPEC组与对照组，研究结果显示HIPEC组患者发生严重并发症（Clavien-Dindo分级为3/4级）概率显著高于对照组。但随着时间的推移，HIPEC理论、技术与仪器设备不断完善，HIPEC在结直肠癌患者中应用的安全性需重新评价。COLOPEC研究［14］纳入202例有腹膜转移高危因素的结直肠癌患者随机分为HIPEC组与对照组，研究结果显示HIPEC组的相关并发症仅为10%，与对照组（3%）相比有一定差异，但已在可接受范围。张日雄等［15］对分别接受联合化疗（HIPEC+XELOX方案）和单纯化疗（XELOX方案）的进展期结直肠癌患者进行安全性分析，结果表明骨髓抑制、消化道反应、神经毒性反应等并发症的发生率差异无统计学意义。本研究结果表明，除去手术患者术后常出现的贫血与低白蛋白血症后统计不良事件发生率，仅有10%左右的患者发生相关并发症。这或提示局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC预防腹膜转移的围手术期安全性是可接受的。

目前《中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识（2019版）》对灌注液、温度、时间、循环流速等技术参数标准均推荐了数值范围，其中对灌注时间和次数做出如下推荐：灌注时间60～90 min，一般为60 min；多次行HIPEC操作的每次治疗间隔为24 h；预防性HIPEC应为1～2次，治疗性HIPEC为3～5次。但对于结直肠癌患者，HIPEC的应用方案至今没有一个统一的口径。本中心研究结果［16］提示，进行3次HIPEC相比于进行1次或2次的进展期结直肠癌患者发生骨髓抑制的可能性提高。本研究同样证实了局部进展期结直肠癌患者围手术期行3次HIPEC会增加骨髓抑制的风险。

进展期结直肠癌行HIPEC治疗的获益人群相关研究较少，至今尚无指南或共识对结直肠癌HIPEC适应人群进行规定。就治疗性HIPEC而言，腹膜转移指数是结直肠癌伴腹膜转移患者的重要预后指数［17］。Birgisson等［18］研究表明，腹膜转移指数评分＞20分的结直肠癌伴腹膜转移的患者需要行CRS+HIPEC。而预防性HIPEC目前争议较大，针对T分期、性别、年龄、BMI、淋巴转移、神经侵犯等的患者术后行HIPEC治疗的安全性是否在可接受范围内，尚无相关研究深入探讨。本研究通过对进展期结直肠癌患者围手术期发生2级及以上不良事件行多因素logistics分析，结果表明女性患者或BMI过低（或过高）的进展期结直肠癌患者术后行HIPEC治疗的围手术期不良事件发生风险较高。相比于男性患者，女性患者腹盆腔相通且盆腔筋膜血供较为丰富，这可能会增强化疗药物渗透进入血液循环的能力，增加化疗药物系统毒性副作用［19］；与此类似的，BMI过高的患者腹盆腔脏器脂肪过厚且血供丰富，可能导致手术清扫创面较大，增加并发症风险［20］；BMI过低的患者则可能是因营养水平差导致机体免疫力低下，增加感染、骨髓抑制等一系列并发症风险［21］。

综上所述，本研究结果表明进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗并没有显著增加围手术期不良事件发生率，但行3次HIPEC或许会增加Ⅱ度骨髓抑制发生风险。同时，对于女性患者或BMI过低（或过高）的进展期结直肠癌患者，临床医师需密切关注其HIPEC治疗的不良事件发生风险。目前HIPEC在进展期结直肠癌患者的应用价值待进一步讨论，同时HIPEC的灌注人群选择、灌注次数、化疗药物选择、灌注时间及温度控制等方面尚无统一规范。我们期待更多RCT研究的开展能够为进展期结直肠癌患者HIPEC治疗精准化提供更多的临床证据支撑和理论指导。