醋酸可的松的合成方法

隋志红，金旦妮，林建东

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

醋酸可的松（1），化学名称为17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，英文名17α,21-dihydroxy pregnant steroid-4-ene-3,11,20-trione-21-acetate，结构式为：

醋酸可的松属于肾上腺皮质激素药物，主要用于治疗肾上腺皮质功能减退。临床上，醋酸可的松可用于治疗支气管哮喘、皮肤炎活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病[1-5]。

由于醋酸可的松的全合成工艺路线长，工艺过程繁琐，工业化生产难度较大，因此其制备工艺多采用以甾体化合物为原料的半合成法。目前，文献报道的半合成方法主要以21-脱氧可的松（17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，2）为原料，经C-21位碘代、亲核取代2步反应制备得到醋酸可的松。然而，单质碘不仅价格昂贵、环境污染严重，同时由于C-11 位羰基的存在，导致碘代反应选择性差、副反应多。因此，制药工作者一直致力于开发成本低廉、工艺绿色的醋酸可的松合成路线。

1 卤代反应

Ringold、黄鸣龙等最早提出了碘代法合成醋酸可的松的工艺[6-7]。首先采用CaO/I2体系实现C-21位碘代，再经醋酸钾（KOAc）亲核取代生成醋酸可的松（THF、MeOH 和DMF 分别为四氢呋喃、甲醇和N,N′-二甲基甲酰胺）：

由于单质碘价格昂贵、毒性大，因此研究人员一直尝试采用其他的卤代试剂替代单质碘。

栗丽丽等仍以21-脱氧可的松为原料，采用ICl做为卤代试剂，成功替代了传统工艺的I2，合成了醋酸可的松。ICl 制备较为容易，且相比较I2价格低廉，但此方法也面临实验重复性不好、收率不稳定等问题[8]。为了探索更绿色、高效的碘代试剂，刘庆芬等采用溴碘液为碘化剂，并研究了一碘化物与副产物二碘化物相互转化的反应过程，成功找出了单碘化反应的优化工艺条件，摩尔收率可达87%[9]。该方法减少了I2的用量，降低了工艺成本。

为了彻底实现无碘参与的卤代反应，赵云现等发明了以Br2作为卤代试剂制备醋酸可的松的方法，大大降低了生产成本[10]。反应过程为：

首先，21-脱氧可的松与四氢吡咯发生缩合反应，制得中间体4；然后仍在惰性气体的保护下，在催化剂甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，使中间体4与溴单质发生取代反应，再经与KOAc的置换反应制得醋酸可的松。

刘帅等也报道了一种“无碘”醋酸可的松合成工艺，以21-脱氧可的松为原料，经C-3 位羰基保护、质子化、溴代及亲核取代等步骤制备得到目标产物（EtOH为乙醇）[11]：

赵岩岩则在其基础上实现了制备溴代盐“一锅法”合成新工艺，通过“一锅法”将原先的C-3位吡咯烷基保护、质子化、溴代3 步反应耦合为1步，减少了中间的分离步骤，提高了总收率[12]。

相比较其他工艺采用卤素单质作为卤代试剂，王彩霞等发明了1 种新型的HBr/H2O2溴代体系，实现了无卤素单质参与卤代反应，且反应以水作为溶剂，聚乙二醇600作为相转移催化剂，可以高效得到溴代物7，并经KOAc 取代得到醋酸可的松[13]：

2 亲核取代反应

相比较卤代反应，合成醋酸可的松过程中的亲核取代反应的工艺则较为成熟。洪仁惠、曾汉维等用18-冠醚-6 作相转移催化剂，可实现用丙酮代替原高沸点溶剂DMF，收率与原工艺相当[14]。

杨乃峰等发现PEG-400 对羧酸盐和甾体卤化物的亲核取代反应具有催化作用，以丙酮作为溶剂，PEG-400作为催化剂，可以高效率地合成醋酸可的松[15]。

3 其他方法

对甾体11 位羟基进行氧化是工业中常用的制备醋酸可的松的方法。然而，传统氧化方法通常依赖重金属铬试剂，三废量大，难以工业化。金旦妮等对醋酸可的松C-11 氧化工艺进行了改进，采用2-碘酰基苯甲酸（IBX）/过氧单磺酸钾（Oxone）的高碘氧化体系代替传统的Jones 氧化，成功地实现了底物8 中C-11 位羟基的氧化，从工艺源头杜绝了有毒有害试剂的使用，大幅度减少了工业污染[16]。反应式为：

李合兴等则采用11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮9为原料，经溴代开环、氢化脱溴、溴代、亲核取代及氧化等步骤得到醋酸可的松[17]：

该方法有效避免了C-11 位羰基对卤代反应的影响，提高了卤代反应的选择性，但该工艺路线较长，生产成本高，总收率较低。

李合兴等又发明了以醋酸阿奈可他14 为原料合成醋酸可的松的工艺路线。首先，14 中双键经卤羟化反应得到中间体15，再经11 位氧化反应得到α-卤代酮中间体16，最后经还原反应得到产物醋酸可的松[18]：

在前者的基础上，王海波等对李的工艺进行了进一步优化，同样以醋酸阿奈可他14 为原料，采用一锅法，不需要对每一步的产物进行分离，而是依次向反应液中加入反应物料，最终得到目标产物醋酸可的松[19]。该反应路线同样可以避免卤代反应的选择性问题，但起始原料醋酸阿奈可他的来源少，成本较高。

4 总结及展望

综上所述，以21-脱氧可的松为原料的合成路线仍旧是工业上制备醋酸可的松的主要方法，但以其他底物作为起始原料的合成工艺也在一定程度上获得了突破。卤代反应作为合成醋酸可的松中最为关键的一步，其工艺研究虽然取得了一定的进展，但依旧面临步骤多、反应选择性差、污染严重等问题，研究绿色高效的卤代方法是未来醋酸可的松工艺改进的重要方向。