南京地区HIV/AIDS患者一线抗病毒治疗失败相关因素分析

陈晨，钟明丽，成骢，杨雪梅，魏洪霞

(1．南京中医药大学附属南京医院感染性疾病科，江苏 南京 211132； 2. 南京医科大学公共卫生学院，江苏 南京 211166)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的一种全身性疾病，在世界范围内广泛传播。我国2011至2019年共报告HIV/AIDS患者死亡241 019例[1]，在没有疫苗和彻底治愈疗法的情况下，抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)是HIV/AIDS患者得以长期存活的唯一手段。我国实施免费抗病毒治疗显著降低了HIV/AIDS患者的死亡率，同时极大地减轻了患者的经济负担。但一线治疗方案病毒学失败仍是一个挑战性问题，部分患者因转换免费二线方案而药物不良反应大、依从性差，或是换用自费药物后经济负担加重等各种原因再次出现治疗失败、停药。本研究旨在探讨南京地区HIV/AIDS患者一线治疗失败相关因素，做好提前预警，降低一线治疗的失败率，减轻患者更换药物的负担。

1 对象和方法

1.1 研究对象

收集2016年1月至2019年9月在南京市第二医院感染科门诊启动一线抗病毒治疗并随访至2020年3月的HIV/AIDS患者，其中有耐药基因检测证实一线抗病毒治疗失败、更换含有洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)的免费二线方案者为治疗失败组，该组已排除无耐药基因检测证实非核苷类逆转录酶抑制剂(non-NRTIs，NNRTIs)耐药、更换自费药物、因药物不良反应更换含LPV/r的免费二线治疗方案的患者；持续病毒抑制的患者为对照组。纳入标准：经当地疾病预防控制中心确诊HIV抗体阳性；在我院启动初始治疗、持续随访至少半年。排除标准：失访、死亡、中途转入或转出。所有参与者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

采用回顾性队列研究，对比治疗失败组和对照组患者的基线人口学和随访资料，包括性别、年龄、婚姻状况、体重指数、传播途径、CD4+T淋巴细胞计数、病毒载量等，分析患者发生一线方案治疗失败的相关因素。本研究所涉及的实验室检测项目均由南京市第二医院独立完成，其中耐药基因检测采用in-house方法。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行统计分析，计量资料用中位数和四分位间距[Q2,(Q1,Q3)]描述；计数资料用频数和构成比描述。以治疗失败作为因变量，HIV/AIDS患者基本情况为自变量，通过单因素或多因素Logistic回归分析 HIV/AIDS患者发生一线治疗失败的相关危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线和随访资料比较

1 739例HIV/AIDS患者均满足每季度至少一次的按期随访，有44例(2.5%)患者耐药基因检测报告证实病毒学失败更换含LPV/r的免费二线治疗方案，其中93.2%为男性，发现一线治疗失败距离启动初始方案的时间间隔为6.0～13.8个月。44例(100%)患者均存在NNRTIs耐药，其中38例(86.4%)同时有NRTIs耐药。治疗失败组患者中基线CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL的有39例(88.6%)，基线病毒载量≥1×105拷贝/mL的有23例(52.3%)。见表1。

表1 HIV/AIDS患者治疗失败组及对照组基本情况和治疗失败的单因素分析 n(%)

续表1

2.2 一线治疗失败因素分析

2.2.1 单因素分析 体重指数、基线CD4+T淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数峰值、基线病毒载量、从确诊HIV感染到治疗间隔时长可能与HIV/AIDS患者治疗失败有关(P均<0.05)。见表1。

2.2.2 多因素分析 多因素Logistic回归分析采用似然比检验法，结果显示，基线CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL (OR=13.105，95%CI：5.025～34.176)和基线病毒载量≥1×105拷贝/mL (OR=2.491，95%CI：1.210～5.128)是治疗失败的独立危险因素。见表2。

表2 HIV/AIDS患者治疗失败的多因素分析

3 讨论

研究发现，符合免疫学和(或)病毒学失败标准并转换为二线治疗方案的HIV/AIDS患者与非转换者相比，死亡率显著升高，且更易出现失访。究其原因，二线方案的耐受性更差，或长时间接受ART后难以维持治疗依从性[2-3]。因此，一线方案得以成功维系至关重要。

一项全球多中心耐药性研究显示，低收入和中等收入地区接受ART患者中，CD4+T淋巴细胞计数较低者逆转录酶突变频率较高，一旦含有替诺福韦的一线治疗方案出现病毒学失败后，大部分患者出现了广泛的耐药性[4]。国内外研究均证实低基线CD4+T淋巴细胞计数是病毒学失败的重要影响因素，这些患者即便换用二线方案，仍会出现较高的失败率[3, 5-6]。本研究也显示，基线CD4+T淋巴细胞计数较低的患者更容易发生治疗失败。由此可见，早治疗、尽早获得免疫重建是保证一线方案治疗成功、改善患者长期生存率的关键。

HIV/AIDS患者发生免疫重建不良可能与多种因素有关，例如基线 CD4+T淋巴细胞计数较低、年龄较大、启动 ART 时间较晚等[7]。随着HIV筛查覆盖面的扩大和抗病毒治疗时机的不断更新，虽然已经有越来越多的HIV/AIDS患者早发现和早治疗，但仍是冰山一角，十余年来我国成年HIV/AIDS患者晚发现比例较高的问题仍未得到有效改善[8]。南京地区老年HIV/AIDS病例的晚发现比例虽然呈下降趋势，但依然维持在一个较高的水平[9]。这类人群主要是因机会性感染或其他性传播疾病首诊，除了低基线CD4+T淋巴细胞计数，合并用药多、难以耐受药物不良反应和依从性差，都有可能导致治疗失败、免疫功能难以改善。

本研究证实基线高病毒载量的患者更易出现病毒学失败，这与国内外多项研究结果相似[10-12]，甚至即便强化依从性教育，基线病毒载量≥1×105拷贝/mL患者的病毒学失败概率仍然很高[11]。病毒载量越高，越有可能利于病毒的复制和耐药株的出现，高病毒载量也会消耗人体营养，使患者消瘦、易并发感染，从而形成恶性循环[13]。对于此类患者，治疗前基线耐药检测、治疗后病毒载量的严密监测很重要，可以及早发现耐药，更换有效的治疗方案。

本研究通过单因素分析发现低体重、CD4+T淋巴细胞计数峰值<200个/μL、拖延启动初始治疗的时间都可能是一线治疗失败的危险因素，在多因素分析中差异无统计学意义可能与样本量不足、部分数据缺失有关。提示需要对这些人群提高警惕，优化患者自HIV确诊、转介至治疗的流程，尽可能做到“发现即治疗”。

关于治疗失败的因素分析，除了本研究涉及的HIV病毒载量水平和CD4+T淋巴细胞计数随着治疗时间变化的趋势等因素，依从性、基线耐药基因检测结果、是否存在劣势耐药株突变等也可能与病毒学失败相关[11,14]。本研究中大部分患者早年启动ART时我院尚未普及基线耐药基因检测，造成结果缺失，而临床常用的耐药基因检测方法灵敏度低，尚需使用深度测序检测劣势耐药株，临床普及性较低。患者的依从性作为影响治疗失败的重要因素之一，是今后研究的重点和难点，涵盖了社会经济因素、患者生理心理因素和药物负担等方面[6,11,15]。一项在南京地区开展的HIV/AIDS患者抗病毒治疗依从性及影响因素的横断面调查研究显示，抗HIV治疗药物不良反应、WHO分期较诊断时降低和吸烟是影响依从性的危险因素[16]。但依从性行为是一种影响因素复杂的动态行为，此类研究涉及面广，至今尚无明确的评判标准，且信息采集难度较大，故本地区一线治疗失败相关因素的分析研究有待进一步细化，以便更好地指导基层定点医疗机构预警治疗失败的发生，尤其是整合酶抑制剂获取困难的地区，减轻患者使用抗病毒药物的经济负担，保证一线方案的治疗成功率，维持患者长期生存，早日实现联合国艾滋病规划署新的“95-95-95”目标。

致谢：感谢艾滋病健康基金会(AIDS Healthcare Foundation，AHF)对本研究的支持。