从小气道病变探讨药物干预早期COPD的临床效果

黄旺 罗培丰 薛爱丽 江丽慧 张文昌 张素平

[摘要] 目的 從小气道病变角度探讨孟鲁司特、噻托溴铵两药联用干预早期慢性阻塞性肺疾病（COPD）的效果。方法 选取2018年6月至2020年1月我院呼吸内科门诊及体检科符合早期COPD的患者120例，按随机数字表法分为研究组和对照组，每组各60例;研究组选用孟鲁司特+噻托溴铵早期干预COPD，对照组服用维生素C，观察两组小气道病变变化情况。 结果 研究组的总有效率为96.67%，明显高于对照组的18.33%，差异有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗后的MEF75、MEF50、MEF25、RV/TLC、CAT指标均明显优于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）。结论 早期COPD患者选用孟鲁司特+噻托溴铵进行干预，效果显著，胸闷、咳嗽、呼吸困难等自觉症状及肺功能均获明显改善，临床应用价值较高，值得推广。

[关键词] 早期COPD;孟鲁司特;噻托溴铵;肺功能检测;小气道病变;COPD自我问卷评估测试

[中图分类号] R563.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）36-0041-04

Exploring the clinical effects of pharmacological intervention in early COPD from the perspective of small airway lesions

HUANG Wang   LUO Peifeng   XUE Aili   JIANG Lihui   ZHANG Wenchang   ZHANG Suping

Department of Respiratory Medicine， the Second Hospital of Longyan City in Fujian Province，Longyan   364000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of the combination of montelukast sodium and tiotropium bromide in early chronic obstructive pulmonary disease （COPD） from the perspective of small airway lesions. Methods A total of 120 patients with early COPD in outpatient clinic of the department of respiratory medicine and the department of physical examination from June 2018 to January 2020 were selected and randomly grouped into the study group（n=60） and the control group（n=60）. The study group received montelukast sodium+tiotropium bromide for early intervention of COPD， while the control group was treated with oral vitamin C. The changes of small airway lesions in both groups were observed. Results The efficacy of the study group was 96.67%， which was significantly better than 18.33% of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The maximal expiratory flow in 75% vital capacity （MEF75）， maximal expiratory flow in 50% vital capacity （MEF50）， maximal expiratory flow in 25% vital capacity （MEF25）， residual volume/total lung capacity （RV/TLC）， COPD Assessment Test （CAT） score of the study group after treatment were significantly better than those before treatment， with statistically significant differences （P<0.01）. Conclusion The intervention of montelukast sodium+tiotropium bromide in early COPD patients is significantly effective in improving chest tightness， cough， dyspnea and other self-conscious symptoms and pulmonary function， and is worthy of application and promotion in clinic.

[Key words] Early COPD; Montelukast sodium; Tiotropium bromide; Pulmonary function test; Small airway lesions; COPD Assessment Test

在我国40岁以上的人群中超过13.7%的人患有慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）[1]，即“慢阻肺”。主要表现为咳嗽、胸闷、气紧、呼吸困难等，使患者长期受困扰，影响其生活。而内径≤2 mm的小气道病变是引起气流阻塞的慢阻肺早期阶段，但小气道病变具有可逆性[2]。研究表明，孟鲁司特联合噻托溴铵治疗COPD临床获得显著效果[3]。故本研究对2018年6月至2020年1月中符合早期COPD的120例患者，随机选取60例给予孟鲁司特钠口服+噻托溴铵粉剂吸入治疗，另一半患者给予维生素C口服治疗，治疗1年后比较分析小气道病变改善情况，探讨研究早期COPD的干预方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2018年6月至2020年1月在我院门诊就诊、健康体检的患者作为研究对象，具体为肺功能检测结果提示FEV1/FVC<70%，FEV1≥80%，或肺功能的严重分级是0级、1级的有慢性咳嗽、咳痰、气紧的早期COPD患者。将120例采用随机数字表法将其分为研究组和对照组，每组各60例。本研究经过我院医学伦理委员会审核并批准同意。纳入标准[4]：①临床上有慢性咳嗽、咳痰，持续2年以上，和（或）有胸闷、气紧、呼吸困难等症状;②肺功能检测结果符合早期COPD;③患者自愿参与并在完全知情下签署同意书。排除标准[5]：①有心、肝、肾等基础疾病者;②有药物过敏者;③较差依从性者;④有肺间质疾病、肺结核等疾病者;⑤与其他研究同步参与者。两组患者的性别、年龄、病程及肺功能严重程度等一般资料比较，差异无统计学意义 （P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 研究组  孟鲁司特钠片剂（杭州默沙东制药，国药准字J20130047，批号U021216，规格：10 mg×5片/盒、以孟鲁司特计）口服10 mg/次，Qn×12月;噻托溴铵吸入粉剂（浙江仙琚制药，国药 H20090279，批号BC2124，规格：18 μg ×12粒/盒、按噻托铵计）吸入18 μg/次，Qd×12月。

1.2.2 对照组  维生素C片剂（四川依科制药有限公司，国药准字H51020251，批号201107，规格：0.1 g×100片/瓶） 口服100 mg/次，Tid×12月。

1.3 观察指标及评价标准

对2018年6月至2020年1月符合早期COPD的120例患者，分别按研究组、对照组方案治疗1年后，于2021年1月最后时间截止收集最后一组数据进行分析，具体如下。（1）治疗反应判定标准[6]。显效：咳嗽、气紧等症状消失，治疗后肺功能指标改善明显，观察期内病情不复发;有效：咳嗽、气紧等症状有减轻，治疗后肺功能指标有改善或不明显，观察期内症状有或无反复;无效：治疗结束症状及肺功能均无改善。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）两组治疗前后均行一次肺功能、肺部CT检测。①肺功能检测指标：检测前吸入沙丁胺醇气雾剂，排除可逆部分，15 min后进行肺功能检测。检测结果MEF75（75%肺活量时的最大呼氣流速）、MEF50（50%肺活量时的最大呼气流速）、MEF25（25%肺活量时的最大呼气流速）数值上升代表好转、改善，数值下降代表加重、恶化;RV/TLC（残气量与肺总量比）数值下降代表好转、改善，数值上升代表加重、恶化。②肺部CT检查：在肺功能检测完成后进行肺部CT检查。透亮度增加代表肺气肿程度加重，透亮度下降代表肺气肿程度减轻。（3）CAT（COPD自我问卷评估测试）评分[7]。利用COPD评估测试（CAT）问卷进行评价。分值下降代表症状好转、改善;分值上升代表症状加重、恶化;分值越高代表咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状就越明显。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肺功能比较

治疗前，两组患者肺功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后研究组MEF75、MEF50、MEF25均较治疗前升高，RV/TLC较治疗前下降（P<0.05）;对照组MEF75、MEF50、MEF25均较治疗前下降，RV/TLC较治疗前升高（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者CAT评分比较

治疗前，两组患者CAT评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。经过12个月治疗后，两组患者均再次进行自我问卷评估测试（CAT评分）。治疗后研究组CAT评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）;治疗后对照组CAT评分较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。见表3。

2.3 两组患者治疗效果比较

研究组总有效率为96.67%，高于对照组的18.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

COPD是肺对有害气体和（或）有害颗粒等因素的长期持续刺激引起的一种异常炎症反应，使气流持续受限。临床上常将肺功能的严重度分级处于0级和1级的COPD称为早期COPD。COPD的早期改变在小气道[8]。直径<2.0 mm的小气道，范围广、气流较缓慢，当受到刺激时会出现黏膜水肿、管腔狭窄、气流进一步受限。COPD患者的气道阻力74%存在于小气道，小气道病变的严重程度与COPD患者的症状明显相关[9]。我国COPD患者达1亿人左右，约70%处于早期阶段[10]。如未予早期积极治疗，病情会进一步恶化，出现呼吸衰竭，甚至肺性脑病威胁生命。

气道内的中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞在受到刺激时激活并释放出白三烯等多种炎症因子，其中白三烯能趋化中性粒细胞聚集，使气道炎症长期存在，并与COPD发展并存[11]。孟鲁司特是白三烯的特异性拮抗剂，减轻气道的中性粒细胞聚集，还能减少嗜酸性粒细胞的聚集[12]，减轻气道的炎症、水肿，舒张支气管，改善通气。与糖皮质激素相比，孟鲁司特不良反应少[13]，可以长期使用。

胆碱能张力的升高，可使气道痉挛、分泌增加，气流受限[14]。噻托溴铵能长时间的抑制气道平滑肌上的M3受体，能竞争性抑制乙酰胆碱的释放，松弛平滑肌，扩张气道。且安全性高，患者耐受性好[15]。

早期COPD患者一般无症状或症状轻微，是因为数量庞大的小气道代偿能力强，且气流受限主要出现在呼气中、后期。要想早期发现小气道病变，需要一种敏感的检查，肺功能检查能早期发现COPD。其中FEV1/FVC，是早期诊断COPD的敏感指标;MEF25%～75%则是反映小气道功能的敏感指标，能及早发现小气道病变的早期改变[16];而RV/TLC 占预计值%升高，则提示有小气道病变及阻塞性肺气肿[17]。影像学检查也是目前诊断小气道病变的一种重要方法[18]。与肺功能检测相结合，有助于早期诊断阻塞性气道病变，并有助于对疗效的判断及预后的评估。

本研究采用晨吸噻托溴铵吸入粉剂，联合晚上睡前口服孟鲁司特钠，对早期COPD进行药物干预。这种治疗方法简单、方便、易记，依从性好。两药联用，起到对气道协同抗炎、扩张的作用;同时减少气道黏液渗出，利于纤毛排痰。本研究结果显示，研究组绝大部分患者自我症状得到明显减轻，CAT评分明显下降，治疗效果显著。但CT影像学变化不明显，考虑可能是观察时间不够长。从两组肺功能检测结果分析可知，治疗后研究组MEF75、MEF50、MEF25均较治疗前升高，RV/TLC较治疗前下降;对照组MEF75、MEF50、MEF25均较治疗前下降，RV/TLC较治疗前升高;提示研究组明显好于对照组。

据高珍珍[19]报道，观察组用孟鲁司特联合噻托溴铵治疗COPD的总有效率为98.72%，对照组用孟鲁司特治疗的总有效率为84.62%。本研究结果显示，研究组总有效率为96.67%，对照组总有效率为18.33%。以上两项研究比较研究组的疗效非常接近，差别在于本研究对象为早期COPD，肺功能处于0级、1级者，且没有基础治疗。两项研究的对照组治疗手段也不同，高珍珍的研究对象采用孟鲁司特治疗，起到抗炎、减少黏液分泌、扩张气道的作用;本研究只用维生素C为安慰剂治疗，总有效率能达到18.33%，考虑与研究对象自身原因、减少或脱离致病环境等有关。以上研究表明孟鲁司特联合噻托溴铵治疗COPD效果显著，治疗早期COPD同样效果显著。

综上所述，对早期COPD用孟鲁司特+噻托溴铵进行早期干预，从小气道病变观察临床研究效果显著，值得进一步探讨研究。

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（收稿日期：2021-09-14）