肌萎缩侧索硬化上运动神经元损害对F波的影响

王恒恒 陈娜 翦凡 张磊 王颖 张在强 潘华

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的病理机制之一是谷氨酸诱导的兴奋性毒性,累及皮质、脑干和脊髓运动神经元，引起运动神经元的过度兴奋[1-3]。同时，皮质上运动神经元（upper motor neuron，UMN）病变可通过运动神经环路影响脊髓下运动神经元 （lower motor neuron，LMN）的兴奋性[4]，也可导致脊髓运动神经元兴奋性增高。F波不仅可反映运动神经元传导通路全程的传递状况，还可以反映脊髓前角细胞的兴奋性[5]，从而间接反应UMN受累状况[6]。但该方面研究较少。本研究的目的是通过 F波来研究 ALS前角细胞兴奋性的病理生理变化，在UMN和 LMN功能障碍的背景下解释 F波各项指标变化，重点分析UMN损害与F波改变的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年7月至2018年5月就诊于天坛医院，经随访后最终诊断为确诊和很可能ALS患者52例作为ALS组。ALS入组标准：①符合世界神经病学联盟ALS临床诊断标准（修订的EI Escorial诊断标准）[7]；②首诊时至少一侧拇短展肌（abductor pollicis brevis，APB）肌力≥3 级[英国医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）肌力分级法]，ALS 功能量表（ALS functional rating scale，ALSFRS）≥25分。排除标准：排除颈椎病、脑血管病、糖尿病或其他代谢性原因所致神经系统疾病。另选健康志愿者37名为对照组。对照组入组标准：根据病史、神经系统查体及肌电图、影像学检查证实无神经系统损害的健康者。排除有脑梗死、脑炎、外伤、颈椎病、周围神经病等累及神经系统疾病病史的对象。

根据上肢有无锥体束征，把ALS组分为有锥体束征组和无锥体束征组两病例亚组。上肢锥体束征定义为肌张力增高和/或上肢腱反射活跃或亢进和/或病理征阳性。

1.2 临床评估和电生理检查

1.2.1 临床评估 收集患者首次就诊资料。采用ALSFRS（总分40分）评估ALS患者的功能状态。采用MRC肌力分级法评估患者APB肌力。

1.2.2 常规神经运动传导检测 采用Nicolet EDX肌电图仪进行常规肌电图检查。受试者仰卧位，保持皮肤温度＞32℃。进行正中、尺、腓总和胫神经传导检测。收集参数包括与临床评估同侧肢体的正中神经末端运动潜伏期 （distal motor latency，DML）、腕部复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）峰-峰波幅。

1.2.3 F波检测 正中神经F波检测是在腕横纹近端3 cm处进行。连续40次[8]的超强脉冲刺激[9]，刺激频率1 Hz，刺激时限为0.1 ms。测定参数设置：灵敏度为 200～500 μV/格，扫描速度为 5 ms/格，滤波范围为 20～10 kHz。收集 F波出现率（F persistence，Fp）、F 波最小潜伏期（F wave minimal latency，FLmin）、F波最大峰-峰波幅（F wave maximal peak-to-peak amplitude，FAmax）、FAmax/M 波峰-峰波幅比（F／M）、F 波重复率（index repeater F wave，Frep）、神经元重复率（index repeating neuron，Nrep）、巨大F波百分比。

重复F波为潜伏期、波幅和波形相同的F波，代表一种运动神经元放电，F波重复率为重复F波总和/所有引出的F波数；神经元重复率为重复F波代表运动神经元数目总和/所有引出F波代表的运动神经元数目。巨大F波定义为F波峰-峰波幅超过健康志愿者最大F波峰-峰波幅加2倍标准差的F波。本研究计算所得正中神经巨大F波峰-峰波幅为1.45 mv[10]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0进行统计学分析。采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验数据的正态性。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M（QL，QU）]表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以百分比表示，采用检验。分析参数之间的关系采用Spearman相关分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床资料 ALS组病程 12（8，19）个月，ALSFRS评分（32.0±4.8）分，APB 肌力（3.9±1.0）级，属于发病早期。有锥体束征组患者34例，其中上肢和下肢起病各14例，球部起病6例。无锥体束征组18例，上肢起病10例，下肢起病3例，球部起病5例。

2.2 电生理检测结果 与对照组比较，ALS出现DML（P=0.019）、FLmin（P=0.001）轻度延长，CMAP、Fp 显著下降（P＜0.001），F/M 显著升高（P＜0.001），F 巨大波（P=0.006）与重复波（P=0.001）百分比明显增加，且有统计学差异（表1）。

表1 ALS组与对照组基本资料与电生理检测

2.3 影响ALS患者F波的相关因素分析 分析病程、ALSFRS评分、APB肌力、正中神经DML、CMAP与FLmin、Fp、FAmax、F/M、Frep、Nrep、巨大F波百分比的相关性：APB肌力与Frep（r=-0.386，P=0.020）和Nrep（r=-0.347，P=0.038）相关，病程、ALSFRS评分、正中神经DML、CMAP与F波各指标无统计学相关（P＞0.05）。

2.4 上运动神经元损害对F波的影响

2.4.1 有锥体束征组和无锥体束征组基本资料 两组患者性别构成、年龄、身高、病程、ALSFRS评分、APB肌力、正中神经DML、CMAP均无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

表2 有锥体束征组和无锥体束征组基本资料与电生理检测

2.4.2 有锥体束征组和无锥体束征组两组F波 与无锥体束征组比较，有锥体束征组的FAmax、F/M、Frep及Nrep均显著增高（P＜0.05），且有统计学差异（表3）。有锥体束征组中有13（38%）例患者正中神经可见巨大F波，无锥体束征组未见巨大F波。

表3 有锥体束征组和无锥体束征组及对照组F波比较

3 讨论

本研究提示，与对照组比较，ALS患者F波潜伏期轻度延长，出现率显著下降，FAmax、F/M、重复波与巨大F波百分比显著增加，并且F波波幅与重复波的增加与UMN损害有关。

既往有研究报告F波波幅增加为纯上运动神经元疾病，如急性脑损伤患者的典型电生理特征，这归因于脊髓运动神经元兴奋性和抑制性突触后电位的不平衡[11]。而在 ALS中，脊髓运动神经元兴奋性增加受谷氨酸兴奋性毒性及皮质UMN病变通过运动神经环路的双重影响[4]，同时合并LMN受累，那么F波波幅将如何改变？

F波的幅度可因运动单位（motor union，MN）增大和运动神经元兴奋性增高而升高[12]，同时因LMN损害的肌肉萎缩而降低，F/M受肌肉萎缩影响小，减少了LMN影响，更能敏感反映脊髓运动神经元兴奋性。本研究中，与对照组比较，无锥体束征组FAmax下降、F/M增高，反映LMN损害导致F波波幅轻度下降。可能因本研究中纳入ALS患者ALSFRS评分、APB肌力较高，属于病程早期，主要以快纤维损害为主[13]，神经再支配的侧支芽生导致MN增大作用不明显[14-15]，导致无锥体束征组 FAmax下降。然而，有锥体束征组与对照组比较，FAmax、F/M增高，提示有锥体束征组在存在与无锥体束征组同等程度的LMN损害前提下（两病例亚组CMAP无差异），FAmax、F/M仍明显升高，说明早期脊髓神经元池兴奋性增高是F波波幅增加的主要影响因素，并且这种兴奋性增高与UMN损害密切相关。同样，巨大F波也是F波波幅增高的一种形式，本研究中无锥体束征组未见巨大F波，而有锥体束征组巨大F波百分比增加，说明UMN损害才是神经元兴奋性增高的关键性因素，最终引起F波波幅增加。

皮质功能障碍和过度兴奋现在被认为是ALS的早期诊断迹象[16]。本研究中，FAmax、F/M与病程无相关，提示脊髓神经元兴奋性增高引起的F波波幅增加在疾病早期即可出现。前文提到，F波波幅增加可能间接反映UMN损害，有助于ALS的识别，尤其适用于LMN损害掩盖了UMN证据的患者。另外，FAmax、F/M与APB肌力、ALSFRS评分无相关，可能与纳入的ALS患者临床神经功能损害轻有关；而且F波仅总体反映运动神经元的兴奋性，不能准确测量兴奋性的短期变化[6]。因此F波波幅不能作为ALS疾病进展的标志。

重复F波提示产生F波的运动神经元放电的选择性。本研究中，与对照组比较，无锥体束征组Frep、Nrep轻度增加，而有锥体束征组明显增加，说明相较于LMN损害所致神经元的减少，UMN损害导致脊髓神经元池兴奋性增加引起的神经元放电频率增加[17]，对F波重复性的增加影响更大。另外，重复性与APB肌力呈负相关，提示早期ALS患者，随着疾病进展，脊髓神经元池兴奋性增加，并且保留的运动神经元的数目减少，也加重F波的重复；同时，本研究中重复的F波波幅差异较大，因此参与形成重复F波的未受损的运动神经元大小与兴奋性具有异质性。

ALS患者FLmin轻度延长，与早期快传导的大运动神经纤维优先受累有关[13]；Fp下降，主要反映LMN损害[18]。因此本研究，两病例亚组的FLmin、Fp无统计学差异。

根据既往研究，ALS患者存在UMN损害的肢体常常高于临床查体评估，所以，本研究选择早期上肢轻-中度受累的患者，以避免严重的LMN损害掩盖UMN体征。当然，将来进一步结合运动诱发电位评估锥体束损害、并且通过运动单位计数定量评估LMN损害，可以进一步准确验证F波的特点与UMN、LMN损害的关系。

结论：本研究提示，早期ALS患者UMN损害是脊髓运动神经元池兴奋性增加的关键因素，可表现为FAmax、F/M增高，巨大F波及重复F波百分比增加。F波在常规肌电图检查中简单易行，可以间接反映UMN损害，并且在早期ALS患者中即可出现，有利于ALS的识别。