PD-1抑制剂联合地西他滨治疗复发难治性灰区淋巴瘤1例

黄静静 董丽华 刘静 祖鹏 李玉富

患者男性，30 岁。因右颈部肿物于2015年6月在中国医学科学院肿瘤医院行淋巴结活检。病理示：淋巴结内大量的小淋巴细胞和组织细胞背景下可见散在大量中等大小的淋巴细胞，可见一些变性凋亡的RS 细胞。免疫组织化学示：不典型细胞CD3（−）、CD10（−）、CD20（弥漫性强+）、CD30（局部+）、CD79a（局部弱+ ） 、LCA （+ ） 、PAX-5 （ 弱+ ） 、MUM1（−）、Ki-67（+）为60%、EBER（−），诊断：右颈部淋巴结灰区B 细胞淋巴瘤（gray zone lymphoma，GZL），为介于弥漫性大B 细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤之间的B 细胞淋巴瘤。全身增强CT 提示：右下颈及右侧锁骨上多发肿大淋巴结，腹膜后多发肿大淋巴结。最终临床诊断灰区淋巴瘤，ⅢA 期。2015年6月行4 个周期like-ABVD 方案（表柔比星、博来霉素、依托泊苷、达卡巴嗪、环磷酰胺和地塞米松）治疗，2 个周期后评效为部分缓解（partial response，PR），4 个周期后评效为疾病进展（progressive disease，PD）。2015年9月始分别给予R- Gemox-DXM、R-TDD、局部放疗、靶向CD19-CAR-T 临床试验、靶向CD19/CD20-CAR-T 临床试验，效果不佳，病情反复进展。2018年5月就诊于郑州大学附属肿瘤医院行改良BACOD 联合肿瘤坏死因子、EPOCH 等多项方案多个周期的治疗，效果不佳，疾病反复进展。2019年5月患者出现持续高热，全身多处疼痛，恶心，呕吐。增强CT 提示多发淋巴结肿大，全身多处骨受累和肝脏浸润（图1A，B）。在患者和家属均知情同意下于2019年5月给予采用PD-1 抑制剂联合地西他滨方案化疗：地西他滨（decitabine，DAC）10 mg d1～d5，阿糖胞苷 3 mg d1～d2，地塞米松 20 mg d1～d5、程序性死亡受体-1（programmed cell death -1, PD-1）（信迪利单抗）200 mg d14。2 个周期后评效为PR（图1C，D），4 个周期评估接近完全缓解（near-complete response，nCR ）（图1E，F）。

图1 PD-1 抑制剂（信迪利单抗）联合地西他滨方案治疗前后肝脏病灶的变化

小结GZL 是一种罕见的B 细胞淋巴瘤。在2008年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类中正式列出两种GZL：1）不能分类的B 细胞淋巴瘤，特征介于弥漫性大B 细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large Bcell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma，BCLu-DLBCL/CHL）；2）不能分类的B 细胞淋巴瘤，特征介于弥漫性大B 细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma，BCLu-DLBCL/BL）[1]。而在2016年WHO 又将BCLu-DLBCL/BL定义为高级别B 细胞淋巴瘤。Pilichowska 等[2]推荐R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）或DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素联合利妥昔单抗）为GZL 一线治疗方案，辅助放疗。目前，灰区淋巴瘤的治疗方式仍以联合化疗、放疗及骨髓移植为主，但总体预后差，积极探索新的靶向治疗尤为重要[2]。PD-1 是一种重要免疫抑制分子，PD-1 抑制剂属于免疫检查点抑制剂。目前，国外报道[3]3 例PD-1 抑制剂成功治疗复发/难治性纵隔灰区淋巴瘤，评效为CR。DAC 是一种2'-脱氧胞苷类似物，特异性DNA 甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA 的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因。一项临床试验对61 例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者使用卡瑞利珠单抗联合DAC 进行治疗，完全缓解率（complete response，CR）为79%，总体缓解率（objective response rate，ORR）为95%[4]。本例患者采用PD-1 抑制剂联合DAC 治疗4 个周期后整体评估为nCR，且耐受性良好。因此，PD-1 抑制剂联合DAC 对于复发难治性淋巴瘤治疗是有效的，亟需进一步大样本的研究。