老年急性髓系白血病患者减低剂量化疗的疗效及预后影响因素分析

陈玲玲，蔡亚云

1.如东县人民医院血液科，江苏如东 226400；2.如皋市人民医院血液科，江苏如皋 226300

急性髓系白血病是临床十分严重的恶性血液疾病，病因在于造血干细胞异常增生，对患者的健康乃至生命安全均造成不良危害。 据研究发现，60 岁以上人群为急性髓系白血病的高发人群， 患病率超过4/10 万，2018 年临床调查显示，新增急性髓系白血病患者中，年龄超过70 岁以上患者占比35%[1]。 目前临床治疗急性髓系白血病的方式为化疗，然而对于老年患者来讲，因其自身体质较弱， 身体各项机能衰退， 化疗耐受性不佳，初始诱导缓解率差，因此早期病死率较高。 近几年临床研究发现， 以低剂量化疗治疗老年急性髓系白血病不仅能够达到良好效果， 同时能够有效降低患者不良反应，提高患者耐受性，从而降低病死率，延长患者生存时间[2]。 该文随机选取2016 年1 月—2021 年6 月于如东县人民医院和如皋市人民医院接受化疗治疗的急性髓系白血病老年患者70例进行研究，对比研究标准剂量与低剂量化疗的临床治疗效果， 同时归纳分析影响患者预后质量的相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取于如东县人民医院和如皋市人民医院接受化疗治疗的急性髓系白血病老年患者70例进行研究，根据双盲法对患者进行随机分组，对照组35例，其中男17例，女18例；年龄60～85 岁，平均（74.12±1.33）岁；患者FAB 分型[3]结果显示：1例患者为M0 型，2例患者为M1 型，10例患者为M2 型，16例患者为M4 型，6例患者为M5 型。 观察组35例，其中男18例，女17例；年龄60～85 岁，平均（74.15±1.34）岁；患者FAB 分型结果显示：2例患者为M0 型，1例患者为M1 型，11例患者为M2 型，16例患者为M4 型，5例患者为M5 型。纳入标准：①所有患者均确诊为急性髓系白血病，符合《成人急性髓系白血病中国诊疗指南》[4]相关要求；②患者年龄均超过60 岁；③患者均同意参与且积极配合该次治疗。 排除标准：①合并其他恶性肿瘤疾病患者；②临床资料不全患者；③抵触配合研究患者。 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

①对照组化疗方案。 为对照组患者采用正常剂量联合化疗方案，其中标准化疗方案所使用的药物包括柔红霉素、阿糖胞苷，前者的给药剂量为40～60 mg/(m2·d)，用药3 d；后者的给药剂量为100 mg/(m2·d)，用药5～7 d。IA 化疗方案所使用的药物包括去甲氧柔红霉素、 阿糖胞苷，前者的给药剂量为8～10 mg/(m2·d)，用药3～4 d；后者给药剂量和时间与标准化疗方案完全相同。 TA 化疗方案所使用的药物为吡柔比星、阿糖胞苷，前者的给药剂量为20 mg/(m2·d)，用药3 d；后者给药剂量和时间与标准化疗方案完全相同。 也可采取H A 化疗方案，即高三尖杉酯碱4～6 mg/(m2·d)×7 d；阿糖胞苷100～200 mg/(m2·d)×7 d。

②观察组化疗方案。 为观察组患者采用低剂量联合化疗方案， 所有方案中涉及的药物种类和对照组完全相同，所使用的药物剂量减少至对照组的30%～60%，给药时间完全相同。

1.3 观察指标

观察对比两组患者治疗效果，分为CR（完全缓解，病灶彻底消失，未见新增病灶，持续时间超过4 周）、PR（部分环节， 病灶直径减小超过30%， 持续时间超过4周）、NR（病情稳定或疾病进展，病灶直径增大超过20%或发现新病灶）。 总有效率=CR%+PR%。 观察统计两组患者化疗后不良反应总发生概率。 归纳患者基本资料，分析影响预后的相关因素，主要包括患者性别、年龄、体能状态评分、初始白细胞计数、初始血红蛋白等，利用实时荧光定量RT-PCR 法对患者微小残留病灶WT1基因表达进行检测。

1.4 统计方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。 以Logistic 进行多因素分析。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果对比

两组患者治疗总有效率对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果对比[n(%)]

2.2 两组患者不良反应对比

观察组老年患者化疗后不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者不良反应对比[n(%)]

2.3 影响预后的单因素分析

分析患者预后相关因素结果显示， 年龄、 体能状况、初始白细胞计数、残留病灶WTI 基因均为影响患者预后的相关因素，差异有统计学意义（P＜0.05）；而性别、疾病分型、初始血红蛋白水平与预后无直接影响，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 影响预后的单因素分析[n(%)]

2.4 影响预后的多因素分析

Logistic 分析结果显示，年龄、体能状况、初始白细胞计数、残留病灶WTI 基因均为独立影响因素，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 影响预后的多因素分析

3 讨论

急性髓系白血病是成年人疾病白血病类病变中发病率最高的类型之一， 其主要是由于骨髓造血系统当中的髓系原始细胞发生恶性自我复制后引发的病变，其并未单一疾病， 而是包含了所有非淋巴细胞来源的急性白血病类病变，因此可将其视为一种疾病群[5-6]。 根据更加深入的细胞病理研究显示， 人体正常的髓系原始细胞可以在所有分化阶段发生恶性自我复制， 使得该病症的复杂程度进一步增加。 目前国际医学界针对该病症的治疗仍首推化疗方式， 少部分群体可以通过更换骨髓原始细胞的方式治疗病变，但治愈率极低[7-9]。联合化疗是急性髓系白血病治疗的最主要手段之一，其通过多种药物配合的方式提升肿瘤细胞的抑制效率，其中超过70%的患者病情可以得到有效缓解，但另有部分缓解后复发的情况， 严重者还会转变为难治性白血病。 老年急性髓系白血病的治疗难度更大，其主要是由于老年群体自身机体功能衰退，免疫功能、代谢功能等也开始逐渐降低， 此时传统的化疗方式对该群体的影响越来越大，因此寻找更加安全、高效的化疗手段就成为了重要课题[10]。

国内外临床研究尚未给出某一种最佳的化疗方案， 但近几年DNA 甲基化药物的应用范围逐渐扩展，也给老年急性髓系白血病患者的治疗提供了更多的选择和途径。 根据临床大数据研究显示，利用标准化疗方案下患者的完全缓解率可达到50%～75%，5 年内生存率也能达到40%左右，但如患者群体为老年人，则完全缓解率在50%以下，无病生存周期也均低于1 年，只有不足15%的群体可以达到3 年内无复发的情况， 另外还有1/3 的老年患者群体在化疗早期机会出现死亡情况[11-13]。 即便采用新型化疗药物代替干预，也暂时未见整体疗效的改善。如单纯利用增加药物剂量的方式，虽然可以更好地杀灭肿瘤细胞，但对健康组织的损伤也会同样增加，造成患者不耐受度和不良反应率异常提升[14]。

根据近几年的临床研究指出， 化疗方案已经开始向着亚低剂量、低剂量方向发展，这种降低药物给药剂量的方式是已确保完全缓解率的情况， 更好地对不良反应和早期病死率进行控制， 但由于研究数据相对较少，因而尚不能完全肯定该化疗方案。 根据该次研究结果可以看出， 应用低剂量的观察组CR、PR、SD 数据和常规剂量的对照组比较差异无统计学意义， 说明增加药量也不能更好地提升临床治疗效果[15]。 相关研究表明，如选择持续性的小剂量化疗方案，则可在抑制早期病死率的同时，确保完全缓解率，产生这一情况的原因在于低剂量化疗可以参与到肿瘤细胞的周期活动中，从而缓慢促进其凋亡。 加之近几年医疗分子学研究的深入， 研究者发现了基因组因素异变对老年急性髓系白血病的预后效果存在一定的影响， 同时进一步明确了年龄、体能状况评分、初始白细胞计数等均是该病症的影响因素。 在经过大剂量化疗后难以避免地会出现骨髓抑制的情况，使得人体对药物的耐受度下降，而骨髓的造血活性也会大幅降低，使患者发生循环系统、免疫系统等功能障碍[16-17]。 深入研究显示早期治疗阶段时，如患者外周血液中的白细胞计数处于异常上升状态，则开展化疗后会使白细胞的分裂和转化呈现停滞状态，很容易引起循环系统功能障碍，且整体预后效果也会造成影响，是导致早期化疗死亡的重要原因[18-19]。

从该次研究结果中可以看出，观察组患者治疗的总有效率为51.43%，而对照组为57.14%，两组数据间差异无统计学意义，该研究结果与朱斌等[20]发表文章结果减低剂量组患者疗效55.0%与标准化疗组患者疗效65.0%对比差异无统计学意义（P＞0.05）相一致，说明降低化疗药物剂量虽然也稍微降低了治疗总有效率，但总体上无明显改变。 同时观察组患者化疗后不良反应率仅为25.71%， 明显低于对照组54.29%（P＜0.05），说明低剂量化疗方案可以有效控制治疗过程中的不良反应，提升患者的耐受度。 根据对预后影响因素的研究显示，患者的年龄、体能状况、初始白细胞计数、残留WTI基因均为影响因素，而性别、肿瘤病变分型、初始血红蛋白含量等则无明显影响。 其中，WTI 基因属于急性髓系白血病的重要检验方式， 该基因的过度表达和病情复发间存在着密切联系， 而化疗可以有效控制WTI 基因的表达。

综上所述， 标准剂量联合化疗可以有效缓解和治疗急性髓系白血病患者的病情， 而通过低剂量化疗方案也能够达到相似的治疗效果， 且可有效降低临床不良反应的发生率。 由此可见低剂量化疗方案可以被应用于身体素质较差、耐受度较低的患者群体中。 同时需注意各类影响治疗效果的影响因素， 在综合判断下选择更加有效、更加安全的治疗方案。