老年基因野生型非小细胞肺癌合并胸腔积液引流灌注联合PD-1抑制剂的疗效及安全性分析

范仁亮

福建省南平市第一医院肿瘤内科，福建南平 353000

肺癌起源于支气管黏膜或腺体，根据国家肿瘤登记中心发表的统计文章显示，2014年全国恶性肿瘤的发病率为235.23/10万人，肺癌排列首位，发病率具有男性高于女性、农村高于城市等特点。2015—2019年肺癌发病率逐渐降低，但是女性患者逐渐增加，可能与职业危险因此相关，已经极大威胁患者身心健康[1]。有数据显示，超过50%的非小细胞肺癌（NSCLC）合并胸腔恶性积液(MPE)，该类患者胸腔积液较多对肺部扩张造成挤压，影响心肺功能的同时极易出现肺不张而影响生命安全[2]。NSCLC合并胸腔积液患者手术治疗获益较少，临床目的在于减轻患者胸闷、呼吸困难等症状，该类患者以局部治疗为主，例如胸腔镜引流、化学药物及生物免疫制剂等。胸腔闭式引流能够有效改善肺癌合并胸腔积液患者临床胸闷及持续性呼吸困难等症状，但是存在胸腔积液再生及增加蛋白质流失，影响患者免疫功能等缺点，因此需要合并其他方法进行治疗[3-4]。程序性死亡分子1（programmed death-1,PD-1）是载凋亡T细胞杂交瘤中被发现的免疫球蛋白家族的结构域，能够结合其配体促进恶性肿瘤免疫逃逸作用[5]。NSCLC患者中通过抗PD-1能够增加患者临床疗效，纳武利尤单抗注射液是PD-1抑制剂已记载我国临床中，但是响应率仅为20%～40%，还未得到广泛应用[6]。因此，该文方便收集2018年7月—2020年7月该院120例老年基因野生型非小细胞肺癌合并胸腔积液患者采用不同治疗方法观察对疗效的研究为临床治疗方法提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便收集该院住院治疗的120例老年基因野生型非小细胞肺癌合并胸腔积液患者作为研究对象。纳入标准：①所有患者均经组织及细胞病理性诊断为EGFR野生型NSCLC TNM分期IV期；②经胸部CT及超声证实存在胸腔积液；③胸水细胞检测为阳性；④生存时间＞3个月；⑤30 d内未进行相似治疗；⑥血、尿常规、肝功及心电正常。排除标准：①对该研究选择任何药物成分过敏者；②肝脏功能及心脏功能障碍者；③认知障碍及精神疾病者；④已行胸腔积液治疗者；⑤同时参与其他临床项目研究者。按照随机数字法将120患者分为引流组、联合组，各60例，所有患者均进行经B超定位后行胸腔闭式引流术，联合组在上述治疗方案上采用3 mg/dg纳武利尤单抗注射液治疗，引流组年龄（73.02±5.52）岁，联合组年龄（72.90±5.63）岁，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（t=0.118，P=0.906），具有可比性。见表1。所有患者及家属均了解该文研究并签署知情同意书，且经该院伦理委员会审批标准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均进行胸腔置管闭式引流。患者均采取骑跨位，超声下进行胸腔穿刺定位，局部麻醉后，导管气顶部依次做5个小孔，间距1 cm，超声下进行穿刺当胸腔积液涌入注射器时停止，患者吸气屏息后将针芯拔出，深静脉导管置针达到胸腔约15 cm时拔出针套及导丝，导管外连接三通阀，敷贴封闭穿刺点，连接输注器同时连接无菌负压引流器，连接妥当后打开三通引流，引流24 h以上并经超声证实引流干净后，采用50 mg顺铂（国药准字H37020524）+100万U的白细胞介素-2（国药准字S10970019）注入胸腔后拔管。联合组患者后静脉注射100 mg/10 mL的纳武利尤单抗注射液（国药准字S20180014），持续静脉滴注60 min，1次/2周，治疗6周。

1.3 观察指标

临床疗效：对两组患者胸腔积液疗效评价指标参要WHO癌性渗透疗效评价[7]，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、缓解（SD）及进展（SD），分别表现为胸腔积液完全消失时间超过28 d；胸腔积液量减少＞1/2时间超过28 d；胸腔积液量减少＜1/2时间超过28 d；胸腔积液增加。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100.00%。

流式细胞仪检测体液免疫指标：治疗前后，抽取肘部外周血2 mL，放入抗凝无菌EP管中，采用PBS稀释1∶1，在DMEM培养基中将淋巴细胞浓度调整为2×106个，30 min加入CD4+、CD8+、CD4+/CD8+抗体，采用流式细胞仪分析。

血清VEGF、肿瘤标志物CYFRA21-1及SCC检测：两组患者治疗前后分别抽取前臂静脉血4 mL，放入离心管中在3 000 r/min（半径为10 cm）的离心机中分离上清液，采用双抗体夹心ELISA法按照说明书检测VEGF、CYFRA21-1及SCC水平。

不良反应：记录两组患者治疗过程中出现皮疹、发热、疲乏、恶心呕吐及胸腔感染等，计算发生率。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组患者胸腔积液临床疗效比较

引流组患者胸腔积液临床有效率为68.33%低于联合组胸腔积液临床有效率88.33%，差异有统计学意义（χ2=7.070，P＜0.05），见表2。

表2 两组患者胸腔积液临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后体液免疫功能比较

治疗前，两组患者免疫功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后CD4+及CD4+/CD8+水平均升高，CD8+降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且与引流组相比，联合组患者CD4+及CD4+/CD8+水平升高，CD8+降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后体液免疫功能比较（±s)

表3 两组患者治疗前后体液免疫功能比较（±s)

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2.3 两组患者治疗前后血清VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比较

治疗前，两组患者外周血VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者VEGF及CYFRA21-1及SCC水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且与引流组相比，联合组VEGF及CYFRA21-1及SCC水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比较（±s)

表4 两组患者治疗前后VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比较（±s)

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2.4 两组患者不良反应比较

引流组患者不良反应的发生率为48.33%（29/60）高于联合组患者不良反应发生率25.00%（15/60），差异有统计学意义（χ2=7.033，P＜0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应比较

3 讨论

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种发病率及病死率均较高的恶性肿瘤疾病，多数患者确诊时已是局部晚期，错过最佳治疗时机影响患者预后。相关研究表示，肺癌发生发展与相关基因突变发挥促癌作用相关，EGFR可以在细胞表面被检测，是一种跨膜糖蛋白，是细胞生长调节因子，当EGFR基因发生突变时肿瘤细胞增殖不受控制，发生持续性增殖，导致恶性转化[8]。EGFR突变型NSCLC患者目前临床治疗主要以分子靶向治疗为主，且目前在相关病例中靶向EGFR已经成为一线治疗方法。相关研究证实，NSCLC患者中恶性胸腔积液发生率显著升高，这与肺癌患者胸膜受到肿瘤侵犯增加胸膜通透性而促使大量蛋白渗透液进入胸腔进一步增加肺部毛细血管而增加胸腔积液的发生有关[9]。文献证实，NSCLC合并胸腔积液的患者更易发生EGFR基因突变，可共同推进病情恶化[10]。

该文研究表示，引流组患者胸腔积液临床有效率为68.33%低于联合组胸腔积液临床有效率88.33%，说明胸腔置管闭式引流联合PD-1抑制剂能够增加EGFR野生型NSCLC合并胸腔积液患者临床疗效。胸腔闭式引流能够通过中心静脉导管与引流袋相互连接，降低对胸膜腔穿刺，并可长时间引流而减少多次穿刺造成的损伤。汪晓宇等[11]研究表示，胸腔闭式引流能够降低肺癌胸腔积液，但是存在胸腔积液易再生特点，降低患者免疫功能。对EGFR野生型NSCLC患者以往多采用化疗药物治疗，但是效护达到平台期，采用靶向基因治疗的方法有利于提高患者治疗效果。PD-1属于免疫球蛋白家族成员，多在免疫细胞表面中表达，在肺癌患者中表达升高能够结合PD-1配合在免疫功能中发挥负向调控作用。纳武利尤单抗注射液作为抗PD-1药物已经进入多项临床研究，能够提高晚期肺癌患者生存获益[12]。相关研究表示，肺癌中PD-1与肺癌患者临床病例特征存在关联，认为PD-1能够推动恶性胸腔积液发生恶化，认为通过靶向抑制PD-1后能够减少其表达而提高患者免疫功能，减少胸腔积液复发[13]。

该文研究表示，联合组患者免疫功能升高，VEGF及血清肿瘤标志物水平降低，说明胸腔置管闭式引流联合PD-1抑制剂能够通过增加EGFR野生型NSCLC合并胸腔积液患者免疫功能的同时发挥抗肿瘤作用。NSCLC合并胸腔积液患者进行胸腔置管闭式引流过程中加入顺铂及白细胞介素-2等制剂能够使药物直接作用于癌细胞发挥杀灭作用，进而降低肿瘤生成，增加免疫功能[14]。在NSCLC合并胸腔积液发展过程中PD-1能够通过介导依赖机制而促进癌细胞发生免疫逃逸。通过流式细胞仪检测NSCLC患者外周血中CD4+及CD4+/CD8+降低，CD8+升高，说明肿瘤细胞逃避免疫监视，而当抑制PD-1水平后T淋巴细胞可恢复正常[15]。NSCLC合并胸腔积液患者血清中VEGF升高，在疾病发展过程中全程表达而增加肿瘤新生血管形成。纳武利尤单抗注射液作为PD-1抑制剂能够通过恢复增加肺癌患者免疫效果，对癌细胞进行有效杀伤而减少肿瘤负荷，进一步抑制VEGF水平[16]。包晓燕等[17]研究表示，基于化疗基础上对肺癌患者采用PD-1抑制剂干预能够强加肿瘤细胞免疫原型发挥抗肿瘤免疫反应，从而降低CYFRA21-1及SCC水平。该文研究表示，引流组患者不良反应的发生率为48.33%（29/60）高于联合组患者不良反应发生率25.00%（15/60），说明PD-1抑制剂不良反应较小，安全性较好。NSCLC合并胸腔积液患者经胸腔灌注后会出现乏力、发热及恶心呕吐等反应，因此临床需要通过结合生物免疫制剂发挥减毒作用。PD-1抑制剂属于免疫抑制剂，安全性较高，耐受性较好，能够减少不良反应产生。沈仕俊等[18]研究表示，PD-1抑制剂能够显著改善肺腺癌患者临床疗效，安全性较高的同时增加生存率。

综上所述，胸腔置管闭式引流联合PD-1抑制剂能够增加基因野生型非小细胞肺癌合并胸腔积液患者疗效，不良反应较少，值得推广。