1 例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护

韦春兰，李文渊 （. 中国人民解放军西部战区总医院药剂科，四川 成都 60083；. 四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，四川 成都 6007）

甲巯咪唑（MMI）为硫脲类抗甲状腺药物（ATD），是治疗甲状腺功能亢进症的一线药物，其常见的不良反应为过敏性皮肤反应，一般较轻微，罕见的不良反应有血液系统异常（如全血细胞减少）和肝损伤等，若未及时治疗可危及生命。全血细胞减少是指患者未接受过放、化疗，至少连续2 次外周血三系细胞数量均低于正常值，即WBC＜4.0×109/L(ANC＜1.5×109/L)、 RBC＜3.5(3.0)×1012/L 或Hb＜110(100)g/L、PLT＜100×109/L[1]。据报道，ATD 致全血细胞减少的发生率在日本约为0.01%[2]，在我国约为0.04%[3]，同时合并肝损伤就更为少见。笔者对1 例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者进行病例分析，为治疗该类患者提供用药参考。

1 病例资料

患者女，30 岁，54 kg，因“发热、咽痛、乏力3 d”于2019 年10 月6 日入院。患者6 个月前无明显诱因出现怕热多汗、多食易饥、易怒、心悸、失眠症状，7 月25 日查甲状腺功能：FT331.55 pmol/L，TT37.38 nmol/L，FT485.15 pmol/L，TT4260.5 nmol/L，TSH＜0.005 mIU/L，甲状腺球蛋白抗体（TgAb） 267 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 72.4 IU/ml；肝功能、血常规正常；甲状腺摄碘率：3 h 46.1%，6 h 67.7%，24 h 71.2%；诊断为甲状腺功能亢进症，予甲巯咪唑片10 mg/次，3 次/d。9 月2 日复查甲功：TSH 0.0014 mIU/L，FT37.17 pmol/L，FT422.51 pmol/L，Anti-TSHR 7.57 IU/L；血常规正常；肝功：ALT 95 IU/L，AST 53 IU/L；予复方甘草酸苷片（含甘草酸苷25 mg）1 片/次，3 次/d 保肝治疗。10 月3 日患者出现发热、咽痛伴乏力，最高体温40 ℃，自行服用对乙酰氨基酚片0.75 g/次，2 次/d。10 月5 日患者病情无好转，于本院急诊科查血常规：WBC 0.56×109/L，NEUT 0.031×109/L，Hb 94 g/L，PCT 16.24 ng/ml，立即停用甲巯咪唑，予莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、重组人粒细胞刺激因子等治疗1 d，复查血常规：WBC 0.64×109/L，NEUT 0.009×109/L，Hb 97 g/L，为进一步治疗收治入院。患者无心、肝、血液系统疾病史，无药物过敏史，无低碘区居住史。

入院查体：T 40.4 ℃，P 106 次/min，R 20 次/min，BP 133/68 mmHg；皮肤及巩膜轻度黄染；咽部黏膜充血，扁桃体Ⅱ度肿大、脓性分泌物附着；甲状腺Ⅰ度肿大、质软、无压痛、未扪及结节；右下肢散在黄豆大小皮肤破溃。

入院诊断：甲状腺功能亢进症，中性粒细胞缺乏，化脓性扁桃体炎。

2 住院期间主要临床信息及药物治疗经过

该患者在本院住院治疗期间的主要临床信息及药物治疗经过详见图1。

图1 患者住院期间主要临床信息及药物治疗经过

3 讨论

3.1 甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤的关联性评价

疾病方面，甲亢和严重感染性疾病均可致全血细胞减少。患者出现典型甲亢症状约3 个月后开始口服MMI 治疗，用药前血常规正常，服药后FT3、FT4降至正常，可排除甲亢导致的全血细胞减少。患者初诊时严重中性粒细胞缺乏、轻度贫血，入院第5 天PCT、hsCRP 下降明显，仍发展为三系细胞减少，当感染治愈后中性粒细胞未恢复至正常值，可排除严重感染性疾病导致的全血细胞减少。药物方面，无复方甘草酸苷片各组分致全血细胞减少的报道，虽有甘草合剂致血小板减少的个案，但二者关联性不明确[4]。日本一项50 385 例的回顾性研究发现，MMI 致全血细胞减少的中位时间为41 d（32～97 d），累计剂量为1 200～2 109 mg，但发病机制尚不明确，可能与ATD 致中性粒细胞缺乏的机制重叠，当严重的粒细胞缺乏不及时干预可发展为全血细胞减少[2]。患者服用MMI 71 d，累计剂量为2 130 mg，根据Naranjo 评估量表患者得分情况如下：该ADR 先前有结论性报告（1 分）、该ADR 是在使用MMI 后发生（2 分）、存在客观证据证实该ADR 与MMI 有关（1 分），总分4 分，故患者全血细胞减少可能与MMI 相关。

药物性肝损伤为排他性诊断，患者无肝病史、嗜酒史，经辅助检查可排除甲亢、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝脏占位及胆囊结石导致的肝损伤，故考虑药物因素可能性大。MMI 致肝损伤大多发生在用药12 周内[5]，主要为胆汁淤积型，其次为肝细胞损伤型和混合型。本例肝损伤首先表现为AST 和ALT 轻度升高，虽服用复方甘草酸苷片仍出现黄疸，TBIL＞5ULN，R 值=1.74，为胆汁淤积型重度肝损伤[6], 根据RUCAM 量表患者得分情况如下：首次服用MMI 39 d 后出现肝脏生化学检查异常（2 分）、排查其他原因（2 分）、MMI 说明书中有肝毒性报告（2 分），总分6 分，故患者肝损伤很可能与MMI 相关。

3.2 甲巯咪唑的停药指征

甲亢患者ATD 疗程一般为12～18 个月，但当ANC≤0.5×109/L[7]（或ANC＜1.5×109/L[8]），或转氨酶＞3 ULN 或持续升高，或出现黄疸时应停药。患者入院时NEUT 0.009×109/L，皮肤及巩膜可见黄染，因此需立即停用MMI。由于ATD 致粒细胞缺乏可能在再次服药时出现，且ATD 之间有交叉反应，不宜换用另一种药物，后续可采用放射性131I 或外科手术治疗。

3.3 全血细胞减少伴发热的药物治疗

3.3.1 抗感染治疗

患者10 月6 日NEUT 0.01×109/L，危险度分层为高危，宜采取降阶梯抗感染的策略，初始方案须覆盖铜绿假单胞菌等严重G-菌[9]。患者使用美罗培南4 d，体温波动于39.5 ℃，扁桃体I 度肿大，PCT 0.31 ng/ml，评估抗感染效果不佳。由于患者右下肢皮肤破溃未愈合，不排除该处为感染灶之一，因此，临床药师建议联用万古霉素加强抗金黄色葡萄球菌等G+菌力度，于用药48 h 后监测谷浓度以确保万古霉素达有效治疗浓度（10～15 mg/L）。患者经美罗培南联合万古霉素抗感染5 d 后，体温下降至36.8 ℃，生命体征平稳，选用头孢哌酮舒巴坦行降阶梯治疗。

3.3.2 升白细胞治疗

临床上通常使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以降低化疗药物引起的粒细胞缺乏者的感染风险，但二者未被批准用于非化疗药物导致的粒细胞缺乏症。GM-CSF 用于ATD 诱导的粒细胞减少缺少文献报道，且可引起血小板下降。多数作者主张在严重粒细胞缺乏或预后不佳的重症患者中使用GCSF，以帮助其度过危险期[3,10]。一项Meta 分析表明，G-CSF 可有效缩短亚洲人群ATD 致粒细胞缺乏 的 恢 复 时 间[WMD=-3.16 d(95%CI：-4.58～-1.74，P=0.000)][11]。因骨髓中成熟中性粒细胞约2.5×1012个，而原始粒细胞分化为成熟中性粒细胞需7～14 d，故使用G-CSF 后，中性粒细胞绝对值（ANC）曲线呈双峰形。首先，G-CSF 促进骨髓中成熟粒细胞向外周血释放形成第1 峰，由于新的成熟粒细胞未生成，此时不宜停药；其次，G-CSF 刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放，使ANC 降至最低点后再次逐渐上升形成第2 个峰[12]。根据CTCAE5.0 标准，患者为中性粒细胞减少4 级，使用G-CSF 150 μg/d 4 d 后，ANC 曲线第1 个高峰不明显，可能与药物剂量不足或骨髓长时间被抑制有关。G-CSF 升高ANC 呈剂量依赖性，一般给药剂量为300 μg/d 或5 μg/(kg·d)，重症患者可根据临床效果增加剂量[13-14]，在G-CSF 治疗无效时使用小剂量泼尼松可有效升高ANC 水平。由于糖皮质激素可抑制免疫反应，患者当前感染严重，因此，临床药师建议将G-CSF 的用量增至300 μg/d，同时警惕肌肉、骨骼疼痛等ADR，糖皮质激素仅在G-CSF治疗无效后且在足量抗菌药物的前提下慎重使用[15]。ANC＜0.1×109/L 是公认的预后不佳的因素之一，可作为G-CSF 的停药指征[16]。2015 版《临床用药须知》指出，严重感染伴粒细胞减少者，ANC≥1.0×109/L 时停用G-CSF。本例患者的ANC 经第一个高峰后升至1.593×109/L，此时感染已控制，予以停用G-CSF，合理把握了停药时机。

4 小结

全血细胞减少合并肝损伤是ATD 罕见的严重不良反应，早诊断、早治疗则预后良好，否则可能继发严重感染从而威胁生命。因此，如何防范并及早发现上述不良反应，需临床药师做好用药教育：①建议患者监测血常规，在治疗初期前3 个月每周1 次，维持治疗期间每月1 次，当WBC＜4.0×109/L 但ANC＞1.5×109/L 时，通常不用停药，可服用维生素B4等升白细胞药物。②提醒患者服药期间若出现咽喉疼痛、口腔炎、发热等症状，应立即就诊，并告知医生正在服用ATD。③建议患者在治疗初期的前3 个月，每月监测1 次肝功能，若出现厌食、上腹部疼痛、黄疸等症状时，应立即就诊。