血清胆红素、血尿酸、C-反应蛋白水平与慢性阻塞性肺疾病急性加重及其综合评估的相关性研究

陈环宇，辛雯艳，许西琳，高 岩，刘 冬

(1.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000；2.石河子大学第一附属医院呼吸内科，新疆 石河子 832000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺)是一种常见的以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的、可以预防和治疗的疾病[1]。慢阻肺分为稳定期(COPD)与急性加重期(AECOPD)，目前AECOPD的诊断完全依赖于主观的临床表现，缺乏客观有效的生物标志物。血清胆红素(TBIL)、血尿酸(UA)是体内主要的内源性抗氧化剂，目前主要用于诊断消化、代谢系统疾病。近年来大样本研究发现，其与AECOPD及COPD严重程度相关，并可作为AECOPD及其致死的预测因子[2-3]。目前C-反应蛋白(CRP)是较为公认的可评估AECOPD发生的指标，并随着COPD的严重程度而增加[4-6]。本研究拟通过对AECOPD治疗前后TBIL、UA、CRP水平变化的研究，证实三者与AECPOD的发生有关，并可辅助对COPD进行综合评估。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾分析2017年10月～2019年6月石河子大学医学院第一附属医院呼吸科住院的AECOPD患者，并经7～14 d治疗后进入COPD期的病例共115例。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识》(2017 年更新版)的诊断标准。排除标准：①胆道相关疾病(急性胰腺炎、肝硬化、重症肝炎、腹腔肿瘤伴感染者)；②血液相关疾病(红细胞增多症、白血病、多发性骨髓瘤、恶性贫血)；③原发或继发性痛风、肾功能不全，代谢综合征、糖尿病、感染性肾积水；④急性冠脉综合征，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压及严重心脏疾病及急性脑血管病变。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2方法

1.2.1标本收集与检测：所有患者于入院后的第一个24 h内采静脉血。TBIL和UA采用生化分析仪(迈克生物股份公司 AU5800)，TBIL正常值为5.1～28 μmol/L，UA正常值为210～430 μmol/L(男性)、150～360 μmol/L(女性) ；CRP水平采用全自动特定蛋白分析仪(深圳锦瑞公司 PA200)测定，正常值为≤10 mg/L。肺功能采用美国MEDGRAPHICS肺功能测试系统(麦加菲公司，型号ELITE DL)测定。

1.2.2研究内容及评估方法：①COPD综合评估工具：①急性加重史：1年内中度或重度急性加重史，包括1年内急性加重次数，急性加重导致住院的次数；②COPD评估测试表(CAT量表)：包括患者的心情、临床症状、爬楼梯、家务事情、外出信心、精力状况、睡眠等8个项目，每项0～5 分，总分40 分，分数越高证明患者病情越严重；③呼吸困难指数(mMRC)：主要反映患者步行或爬楼梯时出现呼吸困难症状的活动强度，分为0～4分，分数越高，呼吸困难程度越重；④GOLD 分级：按肺功能 FEV1/FVC% 诊断为慢阻肺患者， 以FEV1% pred进行COLD分级，分为Ⅰ级(FEV1% pred≥80%)、Ⅱ级(50%≤FEV1% pred<30%)、Ⅲ级(30%≤FEV1% pred<50%)、Ⅳ级(FEV1% pred<30%)。

2 结果

2.1AECOPD患者治疗前后TIBL、DIBL、IBIL、UA、CRP值的水平变化：自身配对样本t检验显示，AECOPD患者经治疗进入COPD后，TLIB、DBIL、IBIL、UA、CRP均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AECOPD患者不同时期TBIL、DBIL、IBIL、UA及CRP比较

2.2TIBL、DIBL、IBIL、UA在COPD病情综合评估分组的水平：按mMRC、CAT、急性加重史将患者分为A组、B组、C组、D组：当CAT<10分，mMRC 0～1分时，若有0或1次急性加重，但未导致住院为A组；当CAT≥10分，mMRC≥2分时，若有0或1次急性加重，但未导致住院为B组；有≥2次急性加重次数或≥1次导致住院为C组；有≥2次急性加重次数或≥1次导致住院为D组。四组病情程度逐渐增加，TILB、UA基本呈逐渐降低趋势，CRP基本呈逐渐升高趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 TBIL、UA与COPD病情相关性

2.3COPD期不同肺功能分级间TIBL、DIBL、IBIL、UA值的比较：TIBL、IBIL仅Ⅰ级与Ⅳ级间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其余均差异无统计学意义(P>0.05)；DBIL、UA在Ⅰ～Ⅳ级间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同分级间TBIL、DBIL、IBIL、UA比较

2.4mMRC及CAT与TIBL、UA、PaO2、SaO2、PaCO2相关性探讨：mMRC呼吸困难指数与TIBL、UA、PaO2呈负相关，r值分别为-0.21、-0.22、-0.44，P<0.05。CAT慢阻肺评估测试与UA、PaO2呈负相关，r值分别为-0.33、-0.49，P<0.05。

3 讨论

COPD是全球性、多发性的呼吸系统慢性疾病，全球发病率呈逐年上升趋势，致残率与死亡率也居高不下[7]。在整个病程中，AECOPD及其并发症的出现是影响患者家庭经济负担、致残率、死亡率的主要因素[8]。准确识别AECOPD至关重要，因此进一步探索与AECOPD相关的高敏感性和特异性的生物标志物具有重要意义。COPD的发病机制较为复杂，气道炎性反应及氧化/抗氧化失衡被认为起主要作用。AECOPD诱因多为感染，可进一步导致氧化/抗氧化失衡、炎性反应加剧。TBIL、UA为机体内源性抗氧化物，具有抗氧化、抗炎作用，可反映炎性程度、氧化/抗氧化动态变化；CRP是一种炎性反应标志物，遂本研究纳入TBIL、UA、CRP，并初步预测其与AECOPD发生及COPD综合评估相关。

本研究着重于AECOPD组以及COPD组治疗前后TIBL、UA、CRP值的水平变化，通过自身配对样本t检验显示，AECOPD组TIBL、UA、CRP均高于COPD组，即表明三者有良好的一致性，可预测AECOPD的发生。

AECOPD由于局部炎性反应、氧化应激损伤、缺氧进一步加重，应激性血红素氧化酶的诱导型(heme oxygenase，HO-1)、黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)的活性显著升高，使得TIBL、UA水平也应激性升高，升高的TIBL、UA具有抗氧化能力及清除过氧化基的能力，这是体内的一种保护机制。随着病情稳定，TIBL、UA水平随之下降。在应激状态下，氧化应激反应所产生的氧自由基及多种氧化物质对机体的损伤作用可能超过了TIBL、UA对机体的保护性抗氧化作用[9]。因此，高TIBL、UA的保护性作用表现不明显。另因COPD 患者因长期处于慢性低氧状态，AECOPD时加重，故可刺激骨髓的造血功能，导致红细胞生成过多，体内微循环发生巨大改变，同时因酸碱平衡失调等因素导致红细胞的破坏增加，造成了TIBL、UA生成进一步增多[10-12]。同期患者机体可能因急性细菌感染及炎性反应加剧造成组织损伤，CRP水平会显著升高[13]，进一步表明三者一致性升高可预测AECOPD的发生。

另研究结果表明A组、B组、C组及D组随着患者症状及急性加重风险增加，TIBL、IBIL、UA呈逐渐降低趋势。mMRC与TIBL、UA、PaO2呈负相关，CAT与UA、PaO2呈负相关。考虑原因为TIBL、UA是一种内源性抗氧化物，其处于生理高值浓度下的抗氧化能力与维生素C、谷胱甘肽相当[14]。COPD由于慢性缺氧、慢性炎性反应、氧化/抗氧化失衡，其会产生大量的氧自由基及氧化物质消耗大量抗氧化物质，同时使机体失去对氧化物质生成的抑制作用，导致抗氧化物质和氧化物质之间平衡的被打破[15]。随着症状及急性加重风险增加，抗氧化物质大量消耗、氧化物质大量生成，机体抗氧化能力逐渐降低。由此表明TIBL、UA、CRP可辅助对慢阻肺进行综合评估。

本研究对CRP做单因素方差分析，仅B组、D组CRP的分布差异有统计学意义(P<0.05)，考虑可能原因为CRP在细菌感染时明显增高，反映感染程度及肺部损伤程度，病毒及其他非典型病原体感染时变化不明显，而慢阻肺稳定期A组、C组自觉症状少，病情较为稳定，细菌感染情况较少，故两组CRP差异无统计学意义(P>0.05)。用肺功能不同分级对TBIL、IBIL、DBIL、UA做单因素方差分析，TBIL、IBIL仅Ⅰ级与Ⅳ级间差异有统计学意义(P>0.05)，DBIL、UA值Ⅰ～Ⅳ级比较，差异无统计学意义(P>0.05)，考虑原因为首先Ⅰ、Ⅱ级住院人数较少，每组样本量较小，其次与研究时间短有关。患者从炎性反应、氧化应激到肺功能逐步受损，是有病程的；另外，慢阻肺患者肺功能的受损程度，应该受多因素影响。未来可通过扩大样本量，延长研究时间进一步深入研究。

综上所述，TIBL、UA、CRP有良好的一致性，可预测AECOPD的发生，并与COPD病情综合评估相关。TIBL、UA、CRP作为血常规中的一项指标，为住院患者必查项目，相对其他生物标志物具有价廉、无创、易获得、可行性强的特点，具有可观的临床研究价值，可能作为临床医师评估AECOPD的发生以及COPD综合评估的简单有效参考指标。