奥沙利铂分别联合卡培他滨和替吉奥治疗晚期结直肠癌的临床疗效分析

尹健，王玫玫，曲进，梁宵晓

（大连市第五人民医院胸内三科，辽宁 大连 116021）

结直肠癌为常见消化道癌性疾病，好发于40 岁以上中老年群体，男性患病率约为女性2倍[1]。临床治疗结直肠癌以手术为主，辅助实施放疗、化疗、中医治疗等。然而该病早期症状不明显，当出现典型症状入院检查时，病情已经发展至晚期，原发病灶发生转移，无法获得根治性切除，此时则考虑先行化学治疗[2]。奥沙利铂联合方案是治疗结直肠癌的常用方案，本研究选取60例晚期结直肠癌患者为研究对象，旨在比较奥沙利铂+卡培他滨、奥沙利铂+替吉奥两种化疗方案的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2018年7月本院收治的60 例晚期结直肠癌患者为研究对象，根据采用的化疗方案不同分为两组，每组30例。甲组男16例，女14例；年龄37～69 岁，平均（52.3±10.3）岁；病程 6～56 个月，平均（31.4±14.8）个月；结肠癌 12 例，直肠癌 18 例；黏液癌者 7 例，腺癌者23例（低分化者14例、中分化者9例）；伴有淋巴结转移者14 例，伴有肝转移者16 例，伴有肺转移者4 例，伴有其他器官转移者 2 例。乙组男 17 例，女 13 例；年龄 36～70 岁，平均（52.7±9.9）岁；病程6～58 个月，平均（32.8±15.3）个月；结肠癌13例，直肠癌17例；黏液癌8例，腺癌22例（低分化者14例、中分化者8例）；伴有淋巴结转移者13例，伴有肝转移者17 例，伴有肺转移者5 例，伴有其他器官转移者2 例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批同意。

纳入标准：①临床症状符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版）》内相关诊断标准[3]；②经CT、内镜、血清学等诊断确诊；③TNM 分期为Ⅲ、Ⅳ期；④预计生存期≥3 个月；⑤血常规、凝血四项、肝肾功能、心电图等检查无异常；⑥患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：①合并传染性疾病或免疫缺陷性疾病者；②合并神经系统疾病者；③合并其他原发性肿瘤者；④存在化疗禁忌证者；⑤存在慢性腹泻史或肠梗阻史者；⑥骨髓储备功能或肝肾功能异常者。

1.2 方法 甲组予以130 mg/m2奥沙利铂（深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，规格：20 mL/50 mg）+500 mL葡萄糖注射液（安徽丰原药业股份有限公司淮海药厂，国药准字H20056318，规格：100 mL/5 g）静滴治疗，2 h滴完，每天1次，同时，予以1 g/m2卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格：0.5 g）口服，每天2次。

乙组在静滴奥沙利铂（方法同甲组）的同时，予以替吉奥（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135，规格：20 mg）口服治疗，根据体表面积调整用药剂量，体表面积＜1.25 m2者，每次口服剂量为40 mg，体表面积1.25～1.5 m2者，每次口服50 mg，体表面积＞1.5 m2者，每次口服60 mg，每天2次。两组均持续用药14 d 后，停药7 d，作为1 个治疗周期，共治疗4～6个周期。

1.3 观察指标 ①比较两组临床疗效：采用AASLD-JNCI指南推荐的mRECIST 标准[4]对治疗效果进行评估。CR：靶病灶动脉增强显影基本消失；PR：靶病灶动脉期增强显影直径总和减少程度＞30%；SD：靶病灶缩小程度未达到PR，或增加程度未达到PD；PD：靶病灶动脉期增强显影直径总和增加程度＞20%，或有新病灶出现。治疗总有效率=CR 率+PR 率。②比较两组炎性因子指标：抽取空腹静脉血5 mL，常规离心处理后取上清液，采用酶联免疫吸附法对IL-2（白细胞介素-2）进行检测，采用化学发光免疫分析法对TNF-α（肿瘤坏死因子-α）进行检测，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。③比较两组不良反应发生情况：采用NCI常规化疗毒性分级标准（CTC）[5]观察两组不良反应程度，分为1～4级，其中1级表示轻度症状，4 级表示致残或危及生命的症状，具体不良反应包括恶心呕吐、贫血、腹泻、色素沉着、肝肾损害、血小板减少、白细胞减少、神经毒性等。④比较两组6、12个月生存率情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料采用[n（%）]表示，用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组治疗总有效率比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组炎性因子水平比较 治疗前，两组炎性因子水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组IL-2 水平均升高，TNF-α水平均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后细胞因子水平对比（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflarmmatory factors level between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表2 两组治疗前后细胞因子水平对比（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflarmmatory factors level between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

组别甲组乙组t值P值例数30 30 IL-2治疗前5.36±0.88 5.32±0.85 0.179＞0.05治疗后8.05±0.64 10.15±0.43 14.918＜0.05 TNF-α治疗前126.34±13.25 127.15±13.87 0.231＞0.05治疗后106.31±7.89 85.46±4.21 12.770＜0.05

2.3 两组不良发应发生情况比较 两组血小板减少发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；其他不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表3。

2.4 两组生存率比较 治疗后6 个月，两组生存率差异无统计学意义；治疗后12 个月，乙组生存率明显高于甲组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

3 讨论

结直肠癌是发生于结肠或直肠的恶性肿瘤，发病机制尚不明确，有研究显示，遗传、饮食序贯、地理分布、慢性溃疡性结肠炎、结肠息肉等是诱发该病的危险因素[6]。结直肠癌早期一般无明显症状，当病灶生长至1～2 cm时，肿块压迫肠黏膜，导致黏液分泌增多，随着肿瘤不断增大，局部会形成溃疡或合并感染，患者大便发生异常，易与痢疾、肠炎等混淆[7]。当发展至晚期，患者会出现贫血、体质量下降、食欲衰退等症状，且肿瘤会侵犯膀胱、前列腺等周围组织器官，出现尿路刺激征（尿急、尿频、排尿障碍等），且病灶会转移至肝脏等远处组织，引起黄疸、腹水等症状[8]。

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

表4 两组生存率比较[n（%）]Table 4 Comparison of survival rates between the two groups[n(%)]

目前，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物被世界公认为治疗结直肠癌的标准化疗方案[9]，然而氟尿嘧啶作用时间短，为维持抗癌效能，一般需要通过缓慢静滴延长药物作用时间，然而长时间静滴会增加不良反应，严重降低患者生存质量。新型口服氟尿嘧啶类化疗药物克服了静滴药物的缺点，目前常用的有卡培他滨、替吉奥，前者进入胃肠道后会被人体迅速吸收，并转换为氟尿嘧啶，靶向作用于肿瘤组织，干扰肿瘤细胞DNA、蛋白质合成，达到抗肿瘤的目的[10-11]；后者包括替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾3种成分，替加氟在肝酶作用下会转换为氟尿嘧啶，吉美嘧啶能延长氟尿嘧啶在肿瘤组织中的作用时间，奥替拉西钾能抑制氟尿嘧啶磷酸化，进而缓解胃肠道反应。本研究结果显示，两组治疗总有效率比较差异无统计学意义，表明卡培他滨、替吉奥两种药物抗肿瘤效果基本一致。治疗期间，两组大部分患者出现轻微不良反应，对症治疗后即可恢复，但甲组中有2例出现3～4级血小板减少，且血小板减少总发生率明显高于乙组，表明替吉奥安全性更高。有研究指出，结直肠癌发展过程中有细胞因子的参与，其在肿瘤应激反映下会发生联级反应，导致病情加剧[12]。本研究结果显示，治疗后，两组抗炎因子IL-2 水平升高，促炎因子TNF-α水平降低，且乙组优于甲组，提示替吉奥更利于调控免疫抑制。乙组治疗后1年生存率显著高于甲组，证实奥沙利铂+替吉奥更利于延长患者生存周期。

综上所述，奥沙利铂联合卡培他滨、替吉奥治疗晚期结直肠癌均能取得一定成效，后者更有利于改善细胞炎性因子水平，且不良反应较轻，远期疗效更佳，值得临床推广应用。