滋水涵木利胆方联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性胆管炎临床研究*

黄 祎 许国圣 杨浦娟 胡文艳 李 梅

重庆市中医院肝病科 (重庆， 400021)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)，目前亦称原发性胆汁性肝硬化[1]，是一类自身免疫性肝病，好发于中年女性，主要病理学特点是小胆管渐进性肉芽肿性破坏与非化脓性炎症，最终易发展为肝硬化与肝功能衰竭。目前临床用药为熊去氧胆酸(UDCA)和奥贝胆酸(OCA)[2]。但奥贝胆酸目前在国内尚未上市，但UDCA的有效延缓疾病进展的比率大约为60%，仍有约40%的PBC患者病情不能得到有效缓解。部分患者仍未达到理想的治疗效果。笔者学习当代中医名家对本病治疗的经验,结合自身多年的临床观察和积累，在现代医学基础治疗上加用自拟滋水涵木利胆中药方治疗PBC，采用前瞻性随机对照临床试验评价滋水涵木利胆方联合UDCA治疗PBC的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2017年1月至2018年9月在重庆市中医院肝病科门诊就诊的76例PBC患者，按随机数字表法分为两组，各38例。对照组患者男3例，女35例，平均年龄(59.5±7.9)岁；平均身高(155.5±5.1)cm；平均体重(51.5±7.2)kg。试验组患者男5例，女33例；平均年龄(58.2±8.2)岁；平均身高(156.3±6.2)cm；平均体重(54.0±8.6)kg。两组患者在性别、年龄、身高、体重等方面比较，差异无显著性意义，P>0.05，具有可比性。

1.2 诊断标准 现代医学诊断标准参照中华医学会肝病学分会制定的《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识2015年版》中的标准[3]。中医学诊断标准参照中华中医药学会制定的《中医内科常见病诊疗指南.西医疾病部分2008年》中胆汁淤积性肝病的标准[4]和《中药新药临床研究指导原则》中的标准[5]。主症：皮肤瘙痒、乏力、黄疸、胁痛。次症：情志抑郁、口干、眼干、大便稀溏、纳差、腹胀、失眠。舌脉象：舌质红,少苔或无苔,脉细数。具有主症2项,次症至少2项以上，舌脉象符合者即可确诊。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①满足上述诊断标准；②血清中 ALP≥220 U/L、GGT≥100 U/L；③有良好的依从性，按时服药，按规定时间复查者；④年龄在18岁到70岁之间的患者。⑤患者知情同意，自愿接受该项试验。排除标准：①病毒性、药物性、酒精性、血吸虫性肝病者；②对所用药物有过敏或不良反应者；③同时在服用与本病有关的免疫调节剂，比如糖皮质激素、甲氨喋定者；④合并有肿瘤、肝硬化失代偿期严重并发症者；⑤有严重心脏或肾、脑、肺及造血系统疾病者；⑥怀孕或哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 两组患者均口服熊去氧胆酸胶囊(Losan Pharma GmbH生产)，按15 mg/kg·d计算，250 mg/次，3次/d。试验组患者加服滋水涵木利胆方颗粒剂，主要药物：熟地、黄精、陈皮各10 g，秦艽、葛根、白芍、鸡内金各30 g,金钱草、徐长卿、山茱萸各15 g。本院中药房提供免煎颗粒剂。1剂/d，用开水150～200 ml冲服，分3次饭后半个小时服。

治疗周期为24周。每8周访视1次。共访视3次。

1.5 观察指标 在治疗前及每治疗8周时检测两组患者肝功能、总胆固醇；在治疗前和治疗24周时检测两组患者免疫指标(IgM)以及肝纤维化指标(HA、LN、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原)；观察患者症状体征变化，临床症状体征按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。

1.6 疗效评定 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]，生化指标评定参照Corpechot等提出的巴黎Ⅱ评定标准[6]。显效：患者症状明显好转或消失，症状评分下降≥原值的70%。各种生化指标恢复正常或明显改善。有效：患者症状体征改善明显，30%≤症状评分下降<70%，各生化指标均有一定改善。无效：患者症状体征改善不明显，症状评分下降<30%，各生化指标改善不明显或病情加重。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [n，(%)]

2.2 两组患者治疗前后症状体征评分情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后中医症状评分比较

2.3 两组患者治疗前及治疗期间血清肝功能和胆固醇指标检测结果 见表3。

表3 两组患者治疗前及治疗期间肝功能和胆固醇指标检测结果比较

2.4 两组患者治疗前后肝纤维化指标和免疫球蛋白IgM检测结果 见表4。

表4 两组患者治疗前后肝纤维化和IgM指标结果比较

2.5 安全性分析 治疗24周时，绝大部分患者的血、尿、大便常规及隐血检测均呈阴性，肾功能正常，仅有少量患者出现无临床意义的不适症状。整个治疗过程两组患者均无不良事件发生。

3 讨论

笔者认为本病好发于围绝经期女性,《黄帝内经.素问》：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”“天”指先天之肾精，“癸”属水，其基本病机为，此年龄段的女性天癸竭，肾精大亏，机体阴阳失衡，当感受外邪或内伤劳倦或情志不畅时，则易耗伤阴液，导致水不涵木。又因肝之余气积聚而成胆汁，《脉决刊误.卷上》戴起宗说：“胆之精气，则因肝之余气溢入于胆，故(胆)藏在短叶内，相并而居，内藏精汁三合，其汁清净。”肝阴不足，不仅可致肝脏分泌胆汁的能力不足，也可影响肝主疏泄生理功能的发挥，导致胆道不利，胆汁的排泄受到影响，终致胆汁不循常道,肝胆络脉阻滞。除此之外，也会影响脾的运化功能，因此部分患者可出现腹胀、泄泻、便溏等症状。而肝肾阴虚，精血不足，不能濡养皮肤，水不涵木则木燥而生风，风动则痒。因此本病属本虚标实，治疗上在滋水涵木的基础上，应兼顾健脾利胆祛风。本方中重用熟地滋阴补肾、益精填髓，为君药；补肾必要养肝，以防子盗母气，山茱萸酸温，温肾补肝，并能涩精，取“肝肾同源”之意；黄精补气养阴益肾，亦为君药；白芍味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，该药能平抑肝阳、养血收阴；葛根生津止渴，升阳止泻，与白芍配伍，可制约白芍性寒，可除脾胃虚弱者泄泻之弊；陈皮行气健脾、调中开胃，防养阴血之药致雍滞脾土；鸡内金健胃消食利胆，兼顾温和化瘀；金钱草利胆退黄；徐长卿活血祛风止痒；秦艽祛风通络；方中稍用风药之辛散香燥，可达到滋而不腻、熄风止痒之功。全方补泻结合，以补虚治本为主，利胆祛风为辅，泻不伤本，诸药配合，共奏滋水涵木利胆祛风之功。本研究结果显示，不管是患者肝功能改善、肝纤维化各项指标水平下降，还是IgM水平降低，试验组患者的疗效均比对照组好。因此，笔者认为，滋水涵木利胆方联合UDCA治疗PBC对改善患者症状、保肝、改善胆汁淤积、抗肝纤维化、改善血脂代谢和调节免疫功能等方面明显优于单用UDCA。尽管本研究的有效率在国内同等研究中不算最高[7-10]，但仔细分析发现，国内报道的中医临床有效率大多仅为中医证候改善的有效率，而本研究统计的临床有效率为患者中医证候和生化指标的总体有效率，能为临床提供更客观的依据。

尽管该病的治疗是亟需解决的难点，但该病的发病率整体不高，造成临床很难在较短时间获得较多样本，这也是本研究耗时较长的原因，但为了让中医药的特色与优势尽可能的完全凸显，下一步将扩大样本量，采用多中心临床试验，以便更加全面准确地评价中医药的疗效。