DC-CIK对晚期非小细胞肺癌患者生存质量的改善效果

贾霖，高飞，贾利，陈宓，钟昆，王允，韩建军，何君

肺癌发病率及病死率居全球恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%，约70% NSCLC患者临床确诊时已处于晚期，手术救治难度大，病死率高[1]。传统的放化疗对恶性肿瘤是指数性杀伤，对患者生存期的改善并不理想。随着学者们对肿瘤免疫机制的深入了解及生物技术的飞速发展，生物免疫治疗已成为肿瘤治疗的第四种模式，并进入临床应用阶段，取得了良好的治疗效果。DC-CIK生物细胞免疫治疗，即树突状细胞(DC)与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)共培养联合治疗，增殖速度快，杀瘤活性高，对多重耐药肿瘤敏感，是一种疗效较好、无不良反应的过继性免疫治疗方法，被称之为肿瘤治疗的绿色疗法[2]。本研究旨在观察DC-CIK生物细胞免疫治疗对晚期NSCLC患者生存质量的改善情况，通过对治疗前后的Karnofsky(KPS)评分、症状自评量表(SCL-90)评分及免疫功能指标进行评价，为临床肿瘤科医护人员对晚期NSCLC患者的治疗及心理疏导提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年9月-2018年6月绵阳市第三人民医院收治的晚期NSCLC患者50例，均经影像学及组织病理检查确诊NSCLC[3]，临床分期处于ⅢB或Ⅳ期，病灶可测量。患者年龄18～75岁，预计生存期>3个月，KPS评分>60分。已排除合并心脑血管疾病、肝肾功能不全、其他肿瘤或严重感染、化疗后疾病进展或正在进行化疗者；并排除精神疾病患者，妊娠、哺乳期女性及对生物制品过敏者。按随机数字表法将50例患者分为观察组和对照组，各25例。2组患者(性别、年龄、病理类型及临床分期)资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具可比性。见表1。患者或家属自愿参与研究并签署知情同意书，研究获得医院伦理委员会审核通过。

表1 2组患者临床资料比较

1.2 方法 在治疗前制定个体化治疗方案，需进行实验室及影像学的常规检查(如血尿常规、肝功能、心电图、CT检查等)，医师据此及患者病史对患者的病情进行评估。对照组给予最佳支持治疗，包括止痛、抗感染、营养支持等，不包括免疫治疗。观察组给予DC-CIK生物细胞免疫治疗，制定个体化的DC-CIK细胞、NK细胞治疗方案，然后从患者外周血中提取单个核淋巴细胞细胞(具有抗癌功能的免疫细胞)，将采集的细胞迅速送往科室GMP达标的生物细胞实验室由专业细胞技术人员在1～2周时间内完成DC-CIK细胞、NK细胞的体外激活、扩增和质量检测，DC-CIK细胞、NK细胞质检合格后，由专人将待回输细胞运送至病房进行回输，1个疗程回输3次，4袋细胞，每袋细胞的回输量≥8×109，1个疗程的总回输量≥3×1010，1个疗程结束后，休息2周，进行下1个疗程的治疗，共完成3个疗程细胞治疗。

1.3 观察指标 (1)参照WHO实体瘤疗效标准[4]评价2组治疗疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR为有效，以CR+PR+SD为疾病控制。(2)使用流式细胞仪检测治疗前后外周血T细胞亚群及NK细胞，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK。(3)使用KPS评分评价生活质量，分数越高，生活质量越好。改善：KPS评分较治疗前提高≥10分；稳定：KPS评分提高<10分；无效：KPS评分较治疗前无改善或降低。提高率为改善率与稳定率之和。(4)使用SCL-90评分评价心理健康，包括躯体化、强迫状态、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执、精神病性、其他项目评分，分数越高，提示心理健康水平越差。(5)观察患者治疗前后血常规、肝肾功能变化及治疗过程中不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 2组患者有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 外周血T细胞亚群及NK细胞比较 治疗前2组外周血T细胞亚群及NK细胞比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个疗程后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK较治疗前均升高(P<0.01)，且观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后外周血T细胞亚群及NK细胞比较

2.3 KPS评分改善比较 观察组KPS提高率为88.00%，高于对照组的64.00%，差异有统计学意义(χ2=3.947,P=0.047)。见表4。

表4 2组患者KPS评分改善情况比较 [例(%)]

2.4 SCL-90评分比较 治疗前2组患者各项SCL-90评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个疗程后，观察组躯体化、强迫状态、人际关系敏感、抑郁、焦虑症状评分较治疗前降低(P<0.05)，且观察组躯体化、强迫状态、焦虑评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。2组敌对、恐怖、偏执、精神病性、其他项目评分治疗前后组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后SCL-90评分比较分)

2.5 安全性及不良反应比较 2组患者治疗前后血常规、肝肾功能均无明显变化，不良反应主要为寒战、发热、疲乏无力、关节肌肉酸痛，无需特殊处理，24 h内症状消失，不影响继续治疗。

3 讨 论

肿瘤生物细胞免疫治疗是应用生物技术调节和增强肿瘤患者机体免疫防御机制以杀伤肿瘤，抑制其生长，从而有效清除患者体内残存肿瘤细胞的新兴肿瘤治疗方法，在欧美、日本等发达国家已发展20多年，美国食品药品管理局(FDA)于1992年通过生物免疫疗法为治疗癌症的基本疗法之一，被广泛应用于临床[5]。2009年3月，国家卫生部审核批准“自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术”应用于癌症临床治疗[6]。

DC细胞是目前发现的功能最强大的专职抗原递呈细胞，也是唯一可以激活幼稚T细胞的抗原递呈细胞，在机体免疫应答诱导中起着重要的调控作用，经研究表明，DC细胞可促进T细胞增殖分化，激活B淋巴细胞，全面启动抗体免疫系统，从而发挥高效、特异的抗肿瘤效应作用，帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能，为恶性肿瘤的治疗开辟新的道路[7]。CIK细胞是一种高效、新型免疫活性细胞，其特点是增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤广、对多重耐药肿瘤同样敏感，且识别能力强，能准确“瞄准”肿瘤细胞进行杀伤。通过负载肿瘤抗原的DC和CIK细胞的有机结合可产生特性和非特异性的双重抗肿瘤效应，二者具一定互补作用，能杀灭手术无法杀灭的微小病灶，清除放化疗不能杀灭的休眠期肿瘤细胞，增强患者的抗癌免疫功能，清除体内肿瘤细胞，且在体内诱发免疫记忆，获得长期抗瘤效应，防止复发和转移，消除放化疗不良反应，减轻患者痛苦，提高其生活质量，延长生存时间，实现带瘤生存[8]。此外，由于DC-CIK生物细胞免疫治疗是从患者自身的外周血提取免疫细胞进行体外培养，用自己的细胞治疗自身疾病，故不会发生排异，治疗更简便、安全[9]。本研究结果显示，虽2组疗效有效率比较差异无统计学意义，但观察组疾病控制率高于对照组，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK及KPS提高率高于对照组，且治疗后观察组躯体化、强迫状态、焦虑评分低于对照组，与陆婉玲等[10]报道相符，提示采用DC-CIK生物细胞免疫治疗可有效增强免疫杀伤功能，提高免疫细胞活性，临床疗效较好，对患者生活质量及心理健康的影响有积极意义，可减轻患者心理负担，增强治疗信心，降低不良应激，可适用于晚期不能接受放、化疗的肿瘤患者，是一种疗效明显、无不良反应的绿色疗法。

综上所述，DC-CIK生物细胞免疫治疗作为一种典型的个体化生物治疗方法，将2种细胞联合运用具有独特的抗瘤优势和免疫支持作用，安全性及耐受性好，可有效提高患者生活质量及改善其心理健康，为晚期NSCLC患者提供新的治疗模式。