激素联合免疫抑制剂致狼疮性肾炎患者继发肺孢子菌肺炎1例分析

施新慧

作者单位： 100700 北京市，中国人民解放军总医院第七医学中心

狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是自身免疫疾病系统性红斑狼疮的肾脏损害。激素及免疫抑制剂可导致患者免疫功能降低，增加机会感染的风险[1]。肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)是一种发生于免疫功能低下者的少见、严重和致命的机会性肺部感染。PCP常见于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者,曾被视为艾滋病(AIDS)的“标志病”。随着恶性肿瘤放化疗、器官移植、应用糖皮质激素及免疫抑制剂等免疫低下人群的扩大，非HIV感染PCP患者发病率增多。在非HIV感染者中，PCP通常表现为呼吸衰竭突然发作，病死率可达35%～50%[2]。现对1例LN患者激素联合免疫抑制剂治疗期间继发PCP的病例进行分析，以提高对此类不良反应治疗及监护的认识。

1 病例资料

患者，男，27岁，主因“发现尿检异常18个月，下肢水肿20 d”于2019年5月24日入院。20 d前患者双下肢开始出现凹陷性水肿，逐渐加重。4 d前右下肢内侧皮肤出现发红，皮下肿胀、疼痛，并皮肤发红面积逐渐扩大，伴有发热，最高体温38 ℃。2 d前就诊于我院门诊，给予头孢美唑抗感染及扩容利尿治疗。现患者右下肢红肿痛症状有所缓解。为进一步治疗收入我院。高血压病史4年，血小板减少病史18个月。既往无糖尿病、冠心病史，否认肝病、输血史，无食物、药物过敏史。入院后查体：T 36.7 ℃，P 90 次/min，R 18 次/min，BP 146/90 mmHg，身高177 cm，体质量101 kg。心肺检查未见明显异常，右下肢皮肤稍发红，有压痛，双下肢重度水肿。辅助检查：血常规：白细胞计数14.3×109/L，中性粒细胞百分比79.9%，血红蛋白126 g/L，C反应蛋白11.866 mg/dl，白细胞介素-6 19.85 pg/ml，血小板计数58×109/L；降钙素原(PCT)1.73 ng/ml；血生化：尿素14.01 mmol/L，肌酐145.9 μmol/L，血清白蛋白19.6 g/L，乳酸脱氢酶(LDH)177.5 U/L；真菌G试验：<10 pg/ml；抗核抗体(ANA)1∶1 000；抗双链DNA抗体(A-dsDNA)弱阳性；CT示：双侧腋窝淋巴结多发增大，双侧胸腔积液伴邻近肺组织膨胀不全。入院诊断：肾病综合征、右下肢蜂窝织炎、高血压、血小板减少。

2 诊疗过程

入院完善各项检查，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(4.5 g静脉滴注，每8小时1次)抗感染治疗及控制血压、改善水肿、改善微循环等慢性肾衰一体化治疗。经抗感染治疗后患者右下肢蜂窝织炎明显好转。2019年5月28日行B超引导下经皮肾穿刺活检术。术后于6月1日给予甲泼尼龙片(32 mg口服,每天1次)治疗。6月4日根据病理阅片诊断为系统性红斑狼疮性肾炎(Ⅳ+Ⅴ型，活动性指数7分，慢性指数6分)，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(500 mg静脉滴注，每天1次)3 d冲击治疗，于6月7日序贯给予甲泼尼龙片(32 mg口服,每天1次)联合吗替麦考酚酯胶囊(750 mg口服，每天2次)治疗。6月8日复查：血生化：尿素8.18 mmol/L，肌酐99.5 μmol/L，患者肾功能恢复正常，继续激素联合免疫抑制剂治疗。治疗期间临床药师每天询问患者病情，并监测水钠潴留情况、血糖、血压、血常规、肝肾功能等指标。

3 讨 论

3.1 PCP的诊断 入院第17天，患者出现低热，根据患者病情进展、临床表现、实验室检查结果、影像学检查结果的变化情况及其药物治疗史，考虑为肺部感染，PCP感染可能性大，其依据为：(1)患者以低热为首发症状，继而出现胸闷、气短、干咳、呼吸困难，血气分析：Ⅰ型呼吸衰竭，疾病进展迅速；(2)肺部影像学表现双肺多发斑片影；(3)血气分析显示低氧血症，PO248 mmHg[3]；(4)患者血培养、GM试验、甲乙型流感、巨细胞病毒、呼吸道病原学、结核γ-干扰素、PCT、脑钠肽(BNP)未见明显异常；(5)患者真菌G试验阳性，LDH浓度升高。Meta分析显示，LDH联合真菌G试验阳性对PCP诊断的敏感度和特异度分别可达92.8%和83.9%[4]。患者的主要表现为干咳，痰液不宜收集，且普通痰液中病原菌的含菌量较低，易产生假阴性，而支气管肺泡灌洗(BAL)抗原检测率为80%[5]，但患者拒绝有创操作，因此无法得到确切的病原学依据。糖皮质激素及其他免疫抑制剂的使用可导致机体细胞、体液免疫缺陷[6]，当免疫缺陷患者疑似PCP感染而缺乏病原学依据时，可将特征性影像学改变联合真菌G试验阳性及LDH升高作为临床诊断PCP标准[7]。因此认为患者感染PCP的可能性大。

3.2 PCP的影响因素 使用免疫抑制剂和皮质类固醇激素治疗各种潜在疾病(血液系统恶性肿瘤、风湿性疾病及骨髓或实体器官移植)，导致非HIV患者PCP的数量增加，其中风湿病患者PCP发生率仅次于血液肿瘤患者[8]。免疫抑制性风湿疾病患者预防PCP的有效性的数据有限。一项纳入1 412例非HIV免疫力低下患者的Meta分析[9]显示，与安慰剂组比较，预防组患者PCP的发病率降低了85%(相对危险度RR为0.15)。一般认为预防性用药适用于PCP发病率高及用药收益超过风险的人群。专家给出的预防建议[10]，原发性免疫缺陷疾病；严重的蛋白质营养不良；CD4+计数持续小于200/μl；细胞毒性或免疫抑制疗法，用于治疗胶原蛋白血管疾病和其他疾病；持续较大剂量使用糖皮质激素(泼尼松≥20 mg/d，疗程>1个月)等人群均应考虑预防PCP。预防首选药物为TMP/SMZ,TMP80 mg/SMZ400 mg每天服用，或者加倍剂量(TMP160 mg/SMZ800 mg)每天或者1周服用3次均可[9，11]。严重不耐受TMP/SMZ患者的预防可考虑更换为二线药物。二线药物可选用氨苯砜、阿托伐醌或喷他脒。本例患者为狼疮性肾炎，应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗期间发生PCP。故对于风湿病患者，激素联合免疫抑制剂治疗，即使疗程未达到1个月，要注意PCP的预防。

对于激素联合免疫抑制剂治疗的风湿病患者建议PCP预防，一旦出现疑似PCP临床表现的患者，及早开始抗PCP治疗是减少死亡、改善预后的关键。临床药师与医师一起查房，在治疗过程中针对患者病情变化，与临床医师共同分析原因，及时查阅相关文献，及时发现可能的药物不良事件并积极采取有效的措施，降低对患者造成的伤害。