辅助治疗在子宫内膜癌中的应用

刘旭丽 综述，王琳 审校

子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)占女性全身恶性肿瘤总数的7%,占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%,是女性生殖系统最常见的3种恶性肿瘤之一。在发达国家EC是最常见的妇科恶性肿瘤,这几年其发病率呈逐年上升的趋势。据悉,2017年美国新增病例61 380例,死亡10 920例,其新发病率与死亡率分别占女性恶性肿瘤的7%和4%[1-2]。根据国家癌症中心的报告[3],2015年,中国新增病例63 400例,死亡21 800例。约70%的患者能够早期诊断主要因最初临床症状表现不规则阴道出血。有研究报道认为因EC诊断较晚、高危组织学类型较多和多数患者发病年龄较大等因素,导致近年来其死亡率增长快于发病率[4]。EC早期诊断和及时手术干预,5年生存率一般可达87%～98%[5-6]。但是,术后早期高危因素患者往往需要辅助治疗以达到手术目的和术后治疗效果,而晚期和手术并发症较多的患者则需要辅助治疗以减少疼痛,延长生命时间。本文查阅相关文献,对EC的辅助治疗进行综述。

1 放疗

辅助治疗中放疗是EC术后应用最普遍的方法之一。放疗的主要目的有以下3个：① 减少高危患者早期术后的复发，尽量达到手术治疗的目的;② 对于晚期且其他因素导致不能耐受化疗的患者;③ 作为肿瘤细胞减术后的补充治疗。目前放疗的方式有两种:盆腔外照射和阴道近距离照射。关于两种方式的治疗效果相关研究结果如下:一项前瞻性联合研究(ASTEC和EN.5)发布了试验结果，观察组中52%的患者接受了阴道近距离照射(vaginal brachytherapy,VB),而盆腔外照射组中54%接受了VB,两组的总生存期(overall survival,OS)是相似的(84%),就5年局部复发率而言盆腔外照射组较VB低[7]。国际妇产科学组(GOG)99研究的结果表明，盆腔外照射只能降低局部的复发率,对总生长率没有显著提高[8]。PORTEC-2研究结果表明通过VB后盆腔复发率更高(3.8% vs 0.5%,P=0.02),并且多数患者局部复发的同时伴远处转移(盆腔以外),5年远处转移率及总生存率两组间未见差异。中高危的EC患者VB已成为标准辅助治疗的方法。主要原因有：① 在局部控制复发率方面VB与盆腔外照射效果相似；② VB有毒性反应更小,远期的生活质量更高的优势。而对于高危I期子宫内膜样腺癌患者在PORTEC-1研究中发现术后放疗对5年总的生存率没有影响，但是能降低局部复发率[9]。相关临床医学研究结果显示,对于I～II期EC患者手术组与根治性放疗组的存活率两组间无显著差异[10]。所以,在有手术禁忌或不能手术的情况下,选择放疗也是很好的一种替代治疗。晚期EC因其复发风险较高,因此,为降低癌细胞的转移及复发，对于术后有辅助治疗指征患者个性化的治疗方案尤为重要。研究表明,放疗联合化疗可以降低复发风险,提高无进展生存率(progression free survival,PFS);对组织分级差的患者,先化疗再适当的结合放疗可改善患者的生存期[6]。无法行手术治疗的患者相关的回顾性队列研究疗效报告表明[11],其5年生存率约为75.4%～100%。

2 化疗

目前研究认为EC的辅助治疗仍然是以放疗为主,但是,随着近几年来对化疗的研究越来越多使得其应用也越来越广。EC分期手术后,根据术后病理及术后相关高危因素及术前患者的情况,综合各个因素考虑,制定合理的个体化的化疗方案,因而达到预防远处微转移灶的目的。相关研究表明大约有86.5%的早期EC(Ⅰ期和Ⅱ期)为子宫内膜样癌,其5年生存率分别为90.1%和79.5%,而总体生存分别为76%～85%和46%～85%,但局部复发率可达15%[12]。Aoki等[13]的随机试验研究表明,分期手术后辅助化疗组与单纯手术组相比在5年OS和PFS均有明显改善；Hogberg等[14]研究比较了术后放疗与化疗的治疗效果发现，术后化疗较术后放疗有更好的生存优势,术后化疗5年未复发率为50%(全腹外照射组38%),OS率为55%(全腹外照射组42%);Kodama等[15]研究发现,对于低分化的患者,术后辅以化疗较单纯手术治疗效果好;日本妇科肿瘤学组(JGOG)研究发现[16],术后辅助放疗治疗组与术后辅助化疗治疗组的复发率相近(17.2% vs 15.5%),不论5年OS率还是PFS率均没有显著的差异。有研究指出对高危EC患者术后放疗结合化疗可能是更好的选择[17]。郝曼等[18]研究认为,就高危早期EC而言,术后化疗在减少局部和远处转移方面有优势，而放疗可降低局部的复发率。在GOG的一项研究中,结果显示放疗和化疗的治疗效果有明显差异,与放疗组相比,化疗明显提高了患者的5年PFS率和2年OS率(5年PFS率:50% vs 38%;2年OS率:55% vs 42%,P<0.01)，而复发局限于骨盆的约为35%[19];美国临床肿瘤学学会的一项III期临床试验发现,术后放疗联合化疗对高危因素(I、II、III A、III C期)EC患者的治疗效果较单纯放疗组好[20]。肿瘤放疗协作组(RTDG)的II期临床研究发现7.4%的I C～II B期和29.6%的III期患者有局部或远处复发,而对于病灶范围局限于子宫体的患者,结果表明联合治疗可显著减少不论是局部还是远处的复发[21]。Ashley等[22]对109例晚期EC患者进行了回顾性、多中心的队列研究,而结果表明夹心治疗不论不良反应发生率、剂量调整或疗程延迟均较其它两组好。Bishop等[23]的研究结果能表明“夹心疗法”在晚期EC中应用有明显的效果并且有较好的耐受性。大多数研究表明,对于晚期及复发性EC术后给予辅助化疗,可显著改善患者的5年PFS率和OS率,并且可降低骨盆局部及远端复发率及转移率。新辅助化疗(NACT)又称先期化疗,是指依据患者症状结合病史及辅助检查综合评估手术可能达不到满意肿瘤减灭术的患者,先给予有效的全身或局部的化疗,其主要目的是缩小肿瘤大小同时减轻盆腔的粘连，再行手术治疗以增加满意肿瘤细胞减灭的概率,达到满意的肿瘤细胞减灭术以提高患者的预后。1996年Resnik[24]是第一个描述新辅助化疗的研究者。在接下来的13年里又发表了3例病例报告[25-27],描述了辅助化疗对浆液性EC新的初步反应,大大的提高了手术切除率并在一定程度上延长了患者的生存期。Vandenput等[28]对30例IV期EC患者给予先期化疗,研究结果为先期化疗能明显的提高晚期EC患者的生存时间。Rabinovich等[29]证实晚期EC患者,先期化疗能提高患者的生存率,在一定程度上提高了手术切除率,并且降低术后复发率。胡兰等[30]研究发现在新辅助化疗中有部分患者可能出现耐药或不敏感等问题，但是张和平等[31]研究证实在行新辅助化疗前可通过检测P-糖蛋白表达的程度来了解患者的耐药程度。目前的研究表明,对于晚期EC患者,特别是特殊类型EC患者,选择NACT可以有效地提高手术的满意度,缩小残留肿瘤的体积,改善患者的预后[26]。

3 靶向治疗

到目前为止,孕激素是唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的靶向药物,其对表达孕激素和雌激素受体的肿瘤有较好的治疗作用[32]。众所周知,I型EC为雌激素依赖性,故有研究表明肿瘤雌激素受体拮抗剂和芳香化酶抑制剂就是通过雌激素信号通路而达到治疗的目的。Slomovitz等[33]的II期临床试验显示,用来曲唑和依维莫司治疗的35例复发性晚期EC患者的反应率为37%,临床受益率为40%,是单用依维莫司治疗的2倍。据De Haydu等[34]报道,对于部分复发的子宫内膜样腺癌患者来说,来曲唑联合依维莫司治疗作用的客观反应率可达31%。Bradford等[35-36]的研究报道PTEN通过mTOR途径调节细胞增殖及生长,而在EC患者中PTEN缺失导致细胞功能障碍约占30%～60%。少数临床Ⅱ期试验结果表明[37-41],MTOR抑制剂能使33%～53%转移或复发患者的病情趋于稳定,6个月PFS范围在38%～43%之间，但其客观应答率约为4%～24%,大多数达不到10%。当今现实世界的抗血管生成治疗面临诸多障碍。目前还没有关于这些药物临床益处的相关研究,并且价格较昂贵。我国为发展中国家,经济欠发达,在治疗的同时可能会给患者及家庭带来较重的经济负担,因此大大制约了其在我国的使用。Aghajanian等[42]以复发或持续性EC患者为研究对象,研究贝伐单抗对此类患者的影响,结果表明贝伐单抗对此类患者的治疗有效。部分研究表明,应用贝伐单抗剂联合替西罗莫司治疗晚期EC患者,其反应率可达24%,但是毒副反应中肠瘘和肠穿孔的发生率达8%[43-45]。另一项II期临床研究[45]认为,针对晚期或复发性EC的患者而言紫杉醇和卡铂联合贝伐单抗可能是最佳的治疗方案。但是关于这类治疗方案的研究数量较少,具体效果无法知晓。目前的相关研究表明,血管生成在恶性肿瘤发生发展中的作用明显比原先认为的要复杂。抗血管生成药物与肿瘤、血管及肿瘤微环境的关系尚不得而知,此方面的研究还需不断探索。目前关于PARP抑制剂在EC治疗中的应用大多数在试用阶段。但是在国外,Lheureux等[46]的1例报道提示,对于复发和转移的EC患者经奥拉帕尼治疗后脑转移明显减少，并且肿瘤相关症状也得到明显缓解,其肿瘤组织存在PTEN缺失但没有BRCA 突变,表明在临床中倘若有PTEN缺失则考虑应用奥拉帕尼。表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)致癌的分子机制是表皮生长因子的高表达,导致细胞分化的失控,引起细胞持续增殖并向恶性转化[47]。近几年研究表明[48-49]单用EGF抑制剂吉非替尼和厄洛替尼治疗持续性或复发性EC,客观反应率低,约5%～12.5%,但患者耐受性好,故研究者认为可与其他化疗药物联合应用。但Morris等[50]的临床研究得到相反的结果,他们认为单用EGF抑制剂,几乎没有任何治疗效果。表明对于EGF抑制剂治疗EC的方案目前尚无统一建议,仍然需要在临床过程中不断发现相关问题,进行大量的临床试验才有可能得到相关的结果。

综上所述,高危早期EC患者盆腔复发率及远处转移率较高,随着对EC辅助治疗的不断探索,联合放化疗的作用日益受到重视。就晚期的或特殊类型的EC而言,放疗联合化疗疗效更佳,对于晚期的EC,目前研究认为紫杉醇和卡铂联合使用疗效佳,并且毒副反应较小,故是标准治疗方案。对于转移的EC,对于孤立盆腔内的复发或单一的转移病灶,可以行盆腔外照射,对于那些复发并未治疗的患者给予紫杉醇联合卡铂治疗,主要原因是此方案毒性反应小,疗效确切。目前关于EC放疗、化疗疗效比较的试验正在进行中,相关问题等结果进一步证实。目前EC的靶向治疗方面仍没有被完全认可。目前相关的多项相关研究在不断进行中,相信会不断刷新临床工作者对EC辅助治疗的认识,为患者提供最佳的治疗方案。