中医药治疗抗精神病药物不良反应验案举隅

虞芳 杨蒋伟 邢葆平 祝红燕

[摘要] 抗精神病药物易引起便秘，便秘容易导致肛周疾病（甚至肠癌）、胃肠功能紊乱，增加心脑血管意外风险，严重影响患者生活质量及生存时间。临床多通过加用通便药、灌肠等方式处理，有时便秘仍持续存在，甚至导致肠梗阻，危及患者生命。代谢综合征是使用抗精神病药物的常见不良反应，导致肥胖、糖脂代谢异常、增加罹患心血管疾病的风险。无论通过改变生活方式，亦或是换药、减少药量，都不能完全解决这一问题。本文介绍了两则中医药治疗抗精神病药物不良反应的验案。抗精神病药物不良反应起初容易化火，进而耗气伤阴，同时损伤脾胃，运化失常，酝酿痰湿成代谢综合征，或致肠腑传导失常而致便秘。结合患者实际辨证论治，可采用清热养阴、健脾益气、燥湿化痰、润肠通便等治法，具有一定疗效。

[关键词] 抗精神病药物;不良反应;代谢综合征;便秘;中医药

[中图分类号] R277.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）34-0140-04

[Abstract] Antipsychotics can easily cause constipation， which can easily lead to perianal diseases （even intestinal cancer）， gastrointestinal dysfunction， increase the risk of cardiovascular and cerebrovascular events， and seriously affect the quality of life and survival time of patients. Clinically， it is usually treated by laxative and enema. Sometimes constipation persists and even leads to intestinal obstruction， which is life-threatening. Metabolic syndrome is a common adverse reaction of antipsychotics，which leads to obesity，abnormal glucose and lipid metabolism and increases the risk of cardiovascular disease. Lifestyle changes， medication changes and reductions in dosage do not fully address the problem. This paper introduces two cases of adverse reactions induced by antipsychotics treated by traditional Chinese medicine. Adverse reactions from antipsychotic drugs initially induce liver-fire， which in turn consumes qi and injures yin， while damaging the spleen and stomach， resulting in malfunction of transportation and digestion， brewing phlegm and dampness into metabolic syndrome，or causing constipation due to malfunction of intestinal conduction.Combined with the patients′ actual syndrome to give treatment based on syndrome differentiation， the treatment methods of clearing heat and nourishing yin， invigorating spleen and benefiting qi， eliminating dampness and resolving phlegm， moistening intestines and relaxing bowels can be adopted，which have certain curative effects.

[Key words] Antipsychotics; Adverse reactions; Metabolic syndrome; Constipation; Traditional Chinese medicine

许多精神障碍患者往往需要长期服用抗精神病药物，随之而来的药物不良反应成为临床不可避免的问题，笔者应用中医药治疗抗精神病药物不良反应，取得一定疗效，现介绍验案两则。

1 病案1

患者，男，70岁，2020年3月2日就诊我院。家属代诉：言行紊乱，便秘。患者于1979年因房屋纠纷与人争吵后，逐渐出现话多，乱花钱等言行异常，曾就诊上海某精神病院，诊断“精神分裂症”，使用氯丙嗪、奋乃静治疗后，病情缓解，恢复工作。后因无故冲动打人等言行异常，多次住院治疗，疗效一般。患者逐渐出现生活懒散，不愿与人交往，常诉有人欺负迫害自己等，生活需他人协助料理。目前予“奥氮平片（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010799，批号120200103，5 mg/片）口服，1片/次，2次/d;碳酸锂缓释片（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H10900013，批号TS200103，0.3 g/片）口服，1片/次，2次/d”治疗5个月。患者经常出现腹胀、便秘等情况。有时需行灌肠治疗，可排出粪水及粪渣，腹胀缓解。刻下：腹胀、便秘复起，大便三日未解，口渴喜饮，腹部膨隆，触之尚软，无明显压痛、反跳痛，肠鸣音3次/min，叩诊鼓音，舌红苔黄腻，脉细数。腹部CT提示肠管扩张及积气积粪明显，未见明显气液平面。西医诊断：精神分裂症，便秘;中医诊断：癫病，便秘（胃肠积热）。处方：生地黄15 g，玄参15 g，麥冬12 g，玄明粉9 g（烊化），大黄9 g（后下），炒枳实9 g，杏仁9 g，火麻仁15 g，郁李仁15 g，瓜蒌子9 g，瓜蒌皮9 g，7剂。

二诊（3月9日）：服药2剂后，患者解出少量成形便，近日排气较多，排气时会带出粪水，复查腹部CT提示肠管轻度扩张及积气积粪，较前好转，舌红苔黄腻，脉细数，上方7剂。

三诊（3月30日）：药后有时能自行解出糊状便，有时需开塞露辅助通便，停药2周。今咳嗽有痰，便秘复起，既往有慢性阻塞性肺炎病史，舌红苔黄微腻，脉细数，处方：3月9日方瓜蒌子、瓜蒌皮增至12 g，加苏子9 g，白芥子6 g，莱菔子9 g，7剂。

四诊（4月6日）：咳嗽咳痰改善，大便解出较前顺畅、规律，舌红苔黄微腻，脉细数，上方7剂。

2个月后电话随访，患者一般情况稳定，大便每日一解，有时仍需开塞露辅助，偶有咳嗽咳痰，嘱患者注意冷暖，避免受凉感冒。

按：抗精神病药物所致便秘在临床上较为常见，其发生机制可能与抗精神病药物的抗胆碱能作用和抗肾上腺素作用能抑制肠液分泌，使肠道及内脏平滑肌松弛，肠蠕动减弱有关，在使用氯氮平、奥氮平时尤为多见[1-2]。奥氮平作为非典型抗精神病药物的代表，自1996年上市以来，一直备受关注。奥氮平属噻吩苯并二嗪衍生物，作用于多种受体系统，对DA（D1～D5）、5-HT（5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT6）、毒蕈碱样受体（M1-M5）、α1-肾上腺素能受体及组胺H1受体都有较高的亲和力[3]，具有较好的抗精神病药物作用，且锥体外系不良反应少;其与N-胆碱受体不结合，故与N-胆碱相关不良反应小[4];对α2-肾上腺素能受体亲和力低，因此对心血管系统影响较小。鉴于以上种种优点，奥氮平被广泛运用于临床，不论是对精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症，亦或是其他精神病性障碍、冲动控制障碍、痴呆紊乱行为等，都有良好疗效。随着奥氮平的临床推广，其不良反应逐渐被重视，其中便秘即是较为常见的不良反应。奥氮平具有抗胆碱能效应，并能阻断组胺H1受体及α1-肾上腺素能受体而引起镇静、嗜睡、活动减少，较其他非典型抗精神病藥物更易发生便秘[5-7]。首都国医名师王彦恒认为，抗精神病药物产生的不良反应由“药毒”所致[8]，“毒”即服用抗精神病药物产生的火、热、痰、湿等致病因素。抗精神病药物经口入胃，其火热毒邪首先犯胃，久服耗损胃气，脾胃为气机升降之枢纽，“脾升则健，胃降则和”，若胃气失和，则脾气不升，运化失司，水谷内停，郁而化热，耗伤阴津，肠道涩滞以致糟粕内停。正如《诸病源候论·大便病诸候》所说：“大便不通者，由三焦五脏不和，冷热之气不调，热气偏入肠胃，津液竭燥，故令糟粕痞结，壅塞不通也”。结合患者实际，胃肠积热，津液亏耗，肠腑失于濡润、传导失常而大便艰涩，予以清热养阴、增水行舟之增液承气汤加减。方中玄参滋阴润燥、泄热通便，麦冬、生地黄养阴清热、生津润燥，与玄参相合，取“增液行舟”之义，大黄、玄明粉软坚润燥、泄热通便，枳实理气除满，杏仁下气润肠，火麻仁、郁李仁、瓜蒌子、瓜蒌皮润肠通便。现代药理研究发现，大黄中结合蒽醌及可水解鞣质具有促进胃肠运动及泻下的作用[9];玄明粉主要成分是无水硫酸钠，其中的SO42-、Mg2+不易被肠黏膜吸收，在肠道内形成高渗溶液，阻止肠内水分吸收，增大肠内容积，引起机械刺激，促进肠蠕动而致泻[10];玄参、麦冬、生地黄能改善胃肠道循环及平滑肌张力、促进肠液分泌[11]。值得一提的是，三诊时患者便秘复起，“肺与大肠相表里”，患者有慢性阻塞性肺炎病史，咳嗽咳痰，肺气不宣，肠腑不通而便秘，遂在润肠通腑的基础上加用宣肺行气化痰之品亦取效，取其“提壶揭盖”之义，这提示在临床中酌加宣肺之品或可有助于通便。

2 病案2

患者，男，32岁，2020年10月19日就诊我院。家属代诉：易发脾气，自语自笑，肥胖。患者自戒毒治疗后，脾气暴躁，一言不合便打人，有时自语自笑。至台州市第二人民医院就诊，诊断“精神活性物质所致精神障碍”，予“奥兰之”治疗，疗效一般，后转至我院住院治疗，予“丙戊酸钠缓释片（杭州赛诺菲民生制药有限公司，国药准字H20010595，批号AHG0440，500 mg/粒）口服，1粒/次，1次/d，托吡酯片[杨森-Cilag制药公司（瑞士），国药准字H20020555，批号KFJ2A2L，0.1 g/片]口服，1片/次，2次/d、帕利哌酮缓释片（美国ALZA公司，国药准字J20170010，批号20CD 5776，3 mg/片）口服，3片/次，1次/d”治疗2年余。期间发现患者血糖、血脂偏高，体重增加，予以“辛伐他汀、二甲双胍”治疗。出院后母亲督促其服药，患者脾气有所好转，但仍易激惹，偶有自语，但体重继续增加，测身高178 cm，体重122 kg，BMI 38.51 kg/m2，腰围124 cm，空腹血糖6.52 mmol/L，三酰甘油1.98 mmol/L。刻下：形体肥胖，时有口苦口干，烦躁易怒，大便干结、解出费力，2～3 d排便一次，舌淡红、舌尖边红，苔白，脉弦滑。西医诊断：精神活性物质所致精神障碍，代谢综合征;中医诊断：狂病，肥胖（肝郁化火，脾虚湿盛），处方：柴胡12 g，炒枳壳9 g，郁金9 g，黄芪15 g，茯苓15 g，生白术15 g，生白芍15 g，三七6 g，丹参12 g，柏子仁15 g，火麻仁15 g，郁李仁15 g，甘草9 g，14剂。

二诊（11月2日）：服药4剂后，患者排便较前顺畅，口苦口干、烦躁易怒有所改善，舌淡红苔白，脉弦滑，继续上方14剂。

三诊（11月16日）：药后基本能规律排便，2 d一解，解出顺畅，仍诉口苦口干，情绪时有波动，舌尖边红，苔白微腻，脉弦滑，测体重118.5 kg，BMI 37.4 kg/m2，腰围121 cm，空腹血糖6.2 mmol/L，三酰甘油1.92 mmol/L。处方：11月9日方去火麻仁、郁李仁、柏子仁，加半夏9 g，陈皮9 g，黄连6 g，生栀子6 g，淡竹茹9 g，天花粉30 g，14剂。

四诊（11月30日）：情绪较前稳定，口苦口干改善，排便规律，舌尖边红，苔白，脉弦滑，继续上方14剂。

2020年12月25日随访，患者服用中药2个月，目前体重114.5 kg，BMI 36.14 kg/m2，腰围118 cm，空腹血糖5.47 mmol/L，三酰甘油1.82 mmol/L，较前改善。

按：患者因精神障碍住院，使用抗精神病药物期间发现血糖血脂升高、体重增加，抗精神药物所致代谢综合征不能除外。代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）是一组以腹型肥胖、高血糖、高血压及血脂异常为主要特征的临床症候群[12]。我国MS患病率达21.9%[13]，精神分裂症患者中MS的发病率是普通人群的2～3倍[14]，约30%～40%的精神分裂症患者伴有MS[15]。研究[16-18]发现，精神分裂症患者发生MS可能与慢性炎症反应、血浆食欲素A及瘦素水平有关。MS影响患者的服药依从性，降低患者的生活质量，阻碍疾病的康复，更为重要的是，增加了患者罹患心脑血管的风险。研究[19-20]指出，精神分裂症患者过早死亡的首要原因是心血管疾病，而MS是其主要危险因素。目前对于抗精神病药物引起的MS，主要通过干预生活方式、更换抗精神病药物（换用代谢风险较小的药物：如阿立哌唑、齐拉西酮）、联合使用降糖药、降脂药、降压药及减重药物等治疗。本案例患者尽管使用了降脂、降糖、减重药，体重仍持续增加，分析原因可能疗程不够，亦或不能针对MS起效，遂辨证应用中医治疗。中医古籍中并无与MS完全对应的病名，根据其临床表现及特点，可将其归为“肥胖”“消渴”“眩晕”等范畴。该病始发于脾胃，脏腑气化失调是基本病机，情志失调是重要发病因素，痰瘀互阻是病理核心[21]，因此疏肝健脾、化痰祛瘀是MS的重要治则。抗精神病药物损伤脾胃，水谷精微不能运化，酝酿痰湿或虚火内炽，煎熬津液，痰瘀阻塞而成MS。结合患者实际，口干口苦，烦躁易怒，便秘是为肝郁化火之表现，故在健脾益气的同时，加用疏肝泻火、润肠通便之品：方中柴胡疏肝解郁、清热泻火，配伍白芍，疏肝而不伤阴血，敛肝而不郁氣机，枳壳疏调气机，郁金为血中之气药，行气解郁，合三七、丹参活血化瘀，黄芪补脾肺之气，白术、茯苓、甘草健脾益气，《素问·经脉别论》云“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，若肺脾之气充足，则可将水谷精微输布周身，白芍、柏子仁、火麻仁、郁李仁润肠通便。现代药理研究[22-23]发现，柴胡中的柴胡皂苷能增加肝糖原生成、促进肝细胞再生，调节血糖代谢，并能降血脂、降低动脉粥样硬化发病率;黄芪能通过增强胰岛β细胞对糖负荷的反应性或增加胰岛素的敏感性达到降糖的目的，同时具有持久的降脂功效[24];枳壳中的柚皮苷、新橙皮苷能调节脂质代谢[25];白术中的亲脂性天然产物具有降脂作用，白术糖复合物AMP-B具有降糖作用[26];三七中的三七总皂苷、丹参中的丹参多糖均具有降血脂及血压的功效[27-28]。

以上只是例举了个案的研究，未来可进一步扩大样本，进行中医药干预改善抗精神病药物不良反应的临床系列研究，扩大和发展中医药在精神疾病领域的应用。另外，长期应用抗精神病药物所致便秘，可配合腹部按摩、中医穴位贴敷、耳穴压豆、穴位埋线等外治法以提高疗效，避免通便药物长期使用降低肠道敏感性[29-31]。必要时需行腹部影像学检查，明确是否存在麻痹性肠梗阻，及时调整治疗方案。而抗精神病药物所致MS在使用降糖降脂药时需定期复查肝功能，同时可以配合中医药治疗，可取得一定疗效[32]。

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（收稿日期：2021-07-01）