血清肿瘤相关标志物在肺鳞癌中的表达水平与预后的关系*

李燕舞 殷俊 梁秋萍 李艳萍 高航

(成都市第三人民医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610031)

肺癌属于常见恶性肿瘤，其临床发病率与致死率高达51.8/10万、45.4/10万，并表现出明显升高趋势[1]。因为大部分非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)临床确诊时已经错过手术时机，故对其主要采取以化疗方案为主的综合治疗手段[2]。肿瘤标志物被认为是肿瘤临床早期诊断、病灶转移监测、疗效以及预后评估重要参考指标[3]。其中，血清肿瘤标志物水平测定因为具有操作简便、无创安全及费用低等显著特点，受到了肿瘤研究领域重视。肺鳞状细胞癌(Pulmonary squamous cellcarcinoma，SQC)亦有肺鳞癌之称，为原发性肺癌常见类型，占比高达30%[4]。本文通过分析血清癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、鳞状细胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen，SCCA)、胃泌素释放肽前体(Pro-Gastrin-Releasing Peptide，ProGRP)、细胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)在SQC中的表达水平及其与预后关系，以期为SQC患者诊断及预后评估提供一定依据，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月～2017年6月期间我院SQC患者(SQC组)80例。纳入标准：①手术病理证实为SQC。②具有完整临床资料。排除标准：①伴随严重脑血管病。②伴随感染性疾病、心肝肾功能障碍。③其他恶性肿瘤者。④孕产妇或哺乳期妇女。并取同期肺部良性病变(良性病变组)与同期体检健康者(对照组)各80例，其中肺部良性病变为通过纤维支气管镜及影像学检查确诊为肺炎、肺结核、支气管炎、支气管扩张或者肺气肿等患者(肺结核典型病例诊断图，图1)。所有研究对象均对本次研究知情。

图1 肺结核典型病例Figure 1 Typical cases of tuberculosis注：患者男，49岁。A、B.CT检查图像；C.气管镜检查图片

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集SQC患者临床资料，包括性别构成、年龄、BMI、肿瘤直径、分化程度、TNM分期、淋巴结转移情况、浸润程度等。对SQC患者予以2年随访，记录生存情况。

1.2.2 检测方法 于治疗前或接受体检时，抽取空腹静脉血5 mL，将其放置30 min后予以离心处理，离心速率为3 000 r/min，连续离心10 min，然后分离血清，通过电化学发光法进行CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达水平测定，采取全自动免疫分析仪，相关试剂盒均由德国罗氏公司提供，严格依据说明书操作。分别以本研究中测得SQC患者CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1水平中位数为分界进行高表达判定，分别为：>5.94ng/mL、>1.67μg/L、>65.98ng/L、>4.89 ng/mL。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较 SQC组年龄30～70岁(≤60岁46例，>60岁34例)；肿瘤直径：4.2～6.3cm，平均(5.06±0.08)cm。良性病变组年龄28～71岁，包括肺炎28例、肺结核21例、支气管炎12例、支气管扩张10例、肺气肿9例。对照组年龄16～72岁。3组性别、年龄及体质量指数(BMI)等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组一般资料比较Table 1 Comparison of general data in the three groups

2.2 3组患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达水平比较 SQC组血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达水平显著高于良性病变组与对照组(P<0.05)，良性病变组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达水平比较Table 2 Comparison of serum CEA,SCCA,ProGRP and CYFRA21 1 1 levels in the three groups

2.3 不同病理特征SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达情况比较 TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移、浸润程度T3～T4患者CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表达率明显高于TNM分期Ⅰ～Ⅱ、无淋巴结转移、浸润程度T1～T2患者(P<0.05)，见表3。

表3 不同病理特征SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达情况比较[n(×10-2)]Table 3 Comparison of serum CEA,SCCA,ProGRP and CYFRA21 1 1 expression in SQC patients with different pathological features

2.4 多元无序logistics回归分析 多元无序logistics分析显示，血清CEA、SCCA、ProGRP及CYFRA21-1为SQC独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 多元无序logistics回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis

2.5 CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达与预后关系 患者1年中位总体生存时间10月(95%CI 9.6～12.0)，2年中位总体生存时间22月(95%CI 9.6～23.5)；Kaplan -Meier生存分析显示，1年总累计生存率为75.00%，2年总累计生存率为47.50%。

随访2年发现死亡42例；CEA高表达57例中生存19例(33.33%)，低表达23例中生存19例(82.61%)；SCCA高表达47例中生存15例(31.91%)，低表达33例中生存23例(69.70%)；ProGRP高表达60例中生存21例(35.00%)，低表达20例中生存17例(85.00%)；CYFRA21-1高表达59例中生存22例(37.29%)，低表达21例中生存16例(76.19%)。Kaplan-Meier生存分析图，CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表达总体生存率明显小于低表达患者(2=14.427，10.620，12.904，16.806，P<0.05)，见图2。

图2 CEA、SCCA、proGRP、CYFR21-1表达与预后关系Figure 2 Relationship between the expression of CEA,SCCA,ProGRP,CYFR21 1 and prognosis注：A.CEA表达与预后;B.SCCA表达与预后;C.ProGRP表达与预后;D.CYFRA21-1表达与预后

3 讨论

C'EA为细胞黏附分子，一般聚集在细胞表面，其亦为免疫球蛋白超家族成员，为糖蛋白，主要负责癌细胞间或者癌细胞与基质间发生的黏附反应，可于肿瘤生长以及转移过程中发挥重要作用[5-6]。临床研究发现，CEA属于常见肿瘤标志物，其在肺癌、肠癌、乳腺癌与胃癌患者中呈现一定程度升高趋势[7-8]。CEA为临床最早用于判定NSCLC发生情况肿瘤标记物之一，并且主要于腺癌中表达水平升高[9]。以往研究表明，早期肺腺癌患者即存在CEA表达增高现象，且于晚期肺鳞癌患者中亦有明显升高趋势，可能预示着发生远处转移[10-11]。CEA一般在健康成人中比较少表达，而于肿瘤患者中呈现升高现象，临床上可为肿瘤病变诊治提供可靠依据。本研究中，SQC组血清CEA表达水平显著高于其余两组，与上述研究结论一致，说明SQC组患者存在血清CEA水平升高趋势。SCCA属于鳞癌标志物，有学者发现，肺鳞癌患者SCCA表达相较其他类型肺癌患者更高，同时和鳞癌TNM分期结果相关[12-13]。故在区分肺鳞癌时，SCCA检测结果可予以有效指导，对提高肺鳞癌诊断准确性具有重要价值。ProGRP 亦可作为肿瘤标志物，以往文献指出，肺癌细胞能够合成并分泌ProGRP，而ProGRP又能经旁分泌作用加快肿瘤组织生长，且在肿瘤转移、侵袭中发挥作用[14-15]。临床上通过检测ProGRP表达，可诊断肺鳞癌病变情况，并根据检测结果分析患者预后情况。CYFRA21-1属于细胞骨架丝状物主要构成成分，若细胞出现癌变，相应细胞将产生大量CYFRA21-1，其可参与细胞增殖以及转移过程，导致血清CYFRA21-1 表达升高，故在SQC临床诊治中对其进行检测，可提供一定指导，具有实际应用价值[16-17]。本研究中，SQC组血清SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达显著高于良性病变组与对照组，血清CEA、SCCA、ProGRP及CYFRA21-1属于SQC独立危险因素，表明SQC患者出现了SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表达上调改变，其为SQC发生危险因素。有报道[18]称，Ⅱ期SQC患者CEA高表达比例低于IV期患者。SCCA最早由宫颈鳞状细胞癌经过提纯获得，相关文献报道表示，SCCA和宫颈癌患者肿瘤分期及病灶大小存在关系[19-20]。有学者指出，肺癌患者血清检测发现，CYFRA21-1浓度明显高于正常对照组,且其表达和肿瘤分期及浸润程度存在一定关系[21-22]。本研究中，SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表达情况在TNM分期、淋巴结转移及浸润程度上有显著差异，与上述研究观点相符。以往研究认为，CEA表达升高患者预后情况更差，可用于预后判定[23]。相关研究表明，相较于Ⅲ期肺癌病人，肺癌脑转移病人血清之中CEA水平升高更明显，因而血清CEA能够用于预测肺癌脑转移发生情况与预后不良[24]。以往多项研究资料指出，CYFRA21-1为NSCLC诊断最有价值的一种血清肿瘤标志物，可以有效评估NSCLC发生、病情监测与临床疗效[25-26]。本研究经生存分析发现，血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表达SQC患者总体生存率均显著低于低表达者，表明SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1水平和临床预后紧密相关，能够通过监测这些指标，为患者预后评估予以重要指导。

4 结论

血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1在SQC中表达明显升高，均和肿瘤分期、浸润程度以及淋巴结转移情况存在紧密联系，能够为患者预后评估提供参考依据。