盐酸戊乙奎醚注射液致视物模糊的系统评价与临床分析Δ

薛文鑫，李 静，宗东江，孙劲文，王应利，李 蕾

(1.应急总医院药学部，北京 100028； 2.应急总医院普外肿瘤科，北京 100028； 3.应急总医院眼科，北京 100028； 4.应急总医院麻醉科，北京 100028)

盐酸戊乙奎醚注射液是中国人民解放军军事医学科学院研制的选择性抗胆碱药，常用于全身麻醉患者术前给药。与阿托品相比，戊乙奎醚主要作用于M1、M3受体，但对M2受体无明显作用，不会导致心率加快[1]。尽管如此，临床使用中依然存在不良反应，包括口干、视物模糊和谵妄等。视物模糊尽管少见，但一旦发生，尤其是术后发生视物模糊将会使患者恐慌甚至导致医患关系紧张。目前，盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的不良反应文献多为个案报告[2-4]。尚未见到关于盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊发生性质及原因的临床研究或综合分析。为明确视物模糊发生的原因及预后，本研究就应急总医院(以下简称“我院”)发生的和文献报道的盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的不良反应进行综合分析，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集我院上报未发表的盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的病例。同时，检索从建库至2018年被PubMed、Medline、Cochrane Central数据库、中国知网数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库收录的关于盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的文献，检索词为“戊乙奎醚 AND(不良反应 OR 视物模糊 OR 视力减弱)”。阅读并筛选文献，将有关盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊不良反应的个案报告纳入病例分析，将盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的临床研究纳入系统评价。

1.2 方法

设计数据记录表，提取所纳入文献的基本信息、方法特征和干预措施等信息；采用荟萃分析(Meta分析)方法，统计盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的发生概率；采用描述性评价方法，判断盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的临床特点及预后。

1.3 文献筛选标准

1.3.1 个案文献筛选标准：(1)纳入标准。①原始临床个案报告；②用药原因、经过完整；③用药剂量明确；④视物模糊发生的时间、临床表现描述清晰的文献。(2)排除标准。①未给出用药剂量的病例；②视物模糊发生时间不详的病例；③怀疑重复报告的病例；④群案报告及综述性文献。

1.3.2 临床研究筛选标准：(1)纳入标准。①纳入随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)及临床对照研究；②研究设置了对照组，对照组为同类药物；③研究结果给出了研究组和对照组发生视物模糊的病例数及总病例数；④研究文献中仅提及不良反应发生率，但能获得本研究所需具体的科学合理的试验数据；⑤语种限汉语和英语。(2)排除标准。①综述和Meta分析文献；②非临床对照研究；③难以区分不良反应归属的情况，如干预措施中联合应用其他药物导致视物模糊的发生；④两组视物模糊发生病例数均为0例的研究文献；⑤仅有摘要以及数据不完整无法利用的文献；⑥重复发表和报道的文献。

1.3.3 临床评价标准：本研究中不良反应关联性评价标准采用国家药品不良反应监测中心制定的药品与药品不良反应因果关系判断标准进行分析[5]。视物模糊以患者主诉为主，同时检查患者瞳孔直径、对光反射的速度等，进一步判断视物模糊的程度。

1.4 数据提取和质量评价

2名研究者分别独立进行数据提取，并记录后核对，如果遇到分歧由第三者判定或2名研究者讨论。对于发表于两个刊物的相同数据，认为是同一试验。如果文献中提供的数据不全，利用邮件方式联系作者获取。RCT研究采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具进行方法学质量评价，包括随机方法、分配隐藏、参与者和实施者盲法、结局评价盲法、结果数据完整性、选择性报告和其他偏倚7个方面。对纳入的每篇文献进行上述7个指标的质量评价，每个指标的评价结论为 “是”(低风险偏倚)或“否”(高风险偏倚)或“风险不确定”(缺乏相关数据或偏倚情况不确定)。最后将结果分为3级：低度偏倚，7个评价指标均为低风险偏倚；中度偏倚，任何1个或多个评价指标为风险不确定；高度偏倚，任何1个或多个评价指标为高风险偏倚。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)提供的队列研究质量评价标准评定，评价指标为队列的选择、可比性和结果测量，9分为满分，>5分为高质量研究。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.2软件对入选研究进行Meta分析。应用Cochran’sQ检验对各研究进行异质性检验，用I2评价其不一致的程度，根据异质性评价结果选择固定效应模型或随机效应模型进行统计学处理。如果各研究间无统计学异质性，满足P>0.10，I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型。对计数资料采用比值比(OR)表示，并用95%置信区间(CI)表示效应量大小。P<0.05表示差异有统计学意义。此外，若分析结果异质性仍较大或无法找寻异质性来源时，仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果

通过检索我院不良反应上报报表，共收集盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的病例3例。通过文献检索获得227篇相关文献，排除不符合入选标准的文献，最终纳入病例分析研究的不良反应个案报告文献6篇，纳入系统评价的临床研究文献6篇。

2.2 系统评价

2.2.1 纳入系统评价的文献基本信息：纳入系统评价的6篇临床研究文献[6-11]中，5篇[7-11]为RCT研究，1篇[6]为队列研究；治疗方式均为全身麻醉，研究组患者使用戊乙奎醚，对照组患者使用阿托品或东莨菪碱。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.2.2 方法学质量评价：6篇RCT研究[7-11]均属于中度偏倚。6篇RCT研究均采用了随机方法进行试验，但未采用盲法；均具有完整的结局资料；其余项目内容为没有或者不明确。1篇队列研究[6]的NOS评分为7～8分，为高质量队列研究。

2.2.3 系统评价结果：根据对照组所用药物的不同分为阿托品对照组、东莨胆碱对照组2个亚组。其中，阿托品为对照组的文献共3篇[6-8]，各研究间无明显异质性(P=0.27,I2=24%)，应用固定效应模型；东莨胆碱为对照组的文献共4篇[6，9-11]，各研究间无异质性(P=0.43,I2=0)，应用固定效应模型。Meta分析结果表明，戊乙奎醚与阿托品致视物模糊发生率比较，差异无统计学意义(OR=1.24，95%CI=0.58～2.67，P=0.58)；戊乙奎醚与东莨胆碱致视物模糊发生率比较，差异无统计学意义(OR=1.60，95%CI=0.75～3.39，P=0.22)，见图1。

A.戊乙奎醚 vs.阿托品；B.戊乙奎醚 vs.东莨胆碱A.penehyclidine vs.atropine；B.penehyclidine vs.choline图1 盐酸戊乙奎醚注射液致视物模糊发生率与阿托品、东莨菪碱比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta-analysis of comparison of incidence of blurred vision induced by penehydramnios hydrochloride injection and scopolamine and atropine

2.3 案例分析

2.3.1 个案报告的临床资料及不良反应关联性评价：本研究共入组10例盐酸戊乙奎醚注射液引起视物模糊的个案报告，其中3例来源于我院病案室，另外7例来源于文献报道[2-4，12-14]。10例盐酸戊乙奎醚注射液致视物模糊案例的临床资料及不良反应关联性评价见表2。

表2 10例盐酸戊乙奎醚注射液致视物模糊案例的临床资料及不良反应关联性评价Tab 2 Clinical data of 10 cases of blurred vision induced by penehyclidine hydrochloride injection and evaluation of the relevance of adverse drug reactions

2.3.2 案例临床特征汇总：10例使用盐酸戊乙奎醚注射液发生视物模糊的患者中，女性患者9例，男性患者1例；年龄8～82岁，平均31岁，其中(18～40岁)最多(7例，占70%)；3例报告了体重指数，平均体重指数为23.26 kg/m2；8例为麻醉前用药，给药方式为静脉注射，2例用于解除胃肠道痉挛，给药方式为肌内注射；儿童给药剂量为0.3 mg，成人给药剂量为药品说明书推荐的最大剂量(1 mg)，其中1例老年患者超量使用。10例患者均为用药后数小时出现视近物模糊，症状自行好转、消失，症状持续时间约16 h至7 d。10例患者盐酸戊乙奎醚注射液与视物模糊的关联性评价结果均为“很可能”。

3 讨论

临床使用中发现，盐酸戊乙奎醚注射液可引起视物模糊，该不良反应与戊乙奎醚阻断M3受体有关[15]。另外，阿托品和东莨菪碱均可引起视物模糊，作用机制同戊乙奎醚，既往临床研究结果显示，上述3种药物致视物模糊的发生率不一致[6-9]。本系统评价结果表明，戊乙奎醚引发视物模糊的发生率与阿托品、东莨菪碱相似，差异无统计学意义(P>0.05)。

盐酸戊乙奎醚注射液引发视物模糊可能与剂量、年龄等因素有关。本研究中，8例患者盐酸戊乙奎醚注射液的给药剂量均为1 mg，根据《盐酸戊乙奎醚用于围术期气道管理的专家共识》[16]，该剂量属于常规剂量，故认为与剂量无关。但也有文献报道，盐酸戊乙奎醚注射液引发视物模糊与剂量有关。康培培等[17]选择了三种剂量的盐酸戊乙奎醚注射液作为术前用药进行对比，结果显示，与基线值相比，三种剂量盐酸戊乙奎醚注射液均能有效抑制腺体分泌，但0.005 mg/kg剂量致视力模糊的发生率低于盐酸戊乙奎醚注射液0.01、0.02 mg/kg剂量，该研究认为老年子宫肌瘤患者麻醉前使用盐酸戊乙奎醚注射液0.005 mg/kg较为安全，既能有效抑制腺体分泌，又能降低不良反应的发生率。基于以上证据，为减少不良反应的发生，在不影响有效性的前提下，应尽量使用低剂量盐酸戊乙奎醚注射液，但该结论还需更多的临床研究去证实。性别、年龄方面，本研究中，盐酸戊乙奎醚注射液引起的视物模糊可发生于各年龄段，但青年女性居多，与文献报道一致[18]。用法方面，盐酸戊乙奎醚注射液药品说明书中的用法为肌内注射，本研究中麻醉前用药为静脉注射，属于超说明书用药。疏树华等[19]的研究结果证明，肌内注射或静脉注射等剂量盐酸戊乙奎醚注射液对唾液分泌抑制强度及起效时间等方面的影响相差不大，推断给药方式不影响盐酸戊乙奎醚注射液的临床疗效和不良反应的发生。

综上所述，盐酸戊乙奎醚注射液作为选择性抗胆碱药，作用于M3受体可引起睫状肌和瞳孔括约肌收缩，导致视物模糊，主要表现为视近物模糊；该症状好发于青年女性，与用药途径关系不大，症状发生时间为术后数小时内，症状持续时间为16 h至10 d，降低给药剂量可能会减少该不良反应的发生。该不良反应无需特殊处理，可自行好转，预后良好。临床使用盐酸戊乙奎醚注射液时，如患者出现视物模糊，应告知患者该症状是药物的副作用，可自行消失，无需担心，消除患者的恐惧心理。