固体分散体的制备及其在保健食品中的应用

包海蓉，陈百科

（1.上海海洋大学食品学院，上海 201306；2.上海水产品加工及贮藏工程技术研究中心，上海 201306；3.农业部水产品贮藏保鲜质量安全风险评估实验室（上海），上海 201306）

固体分散体（solid dispersion，SD）的概念最早是由Sekiguchi 等[1]在1961年创造的，其采用以尿素为载体，热熔法制备磺胺噻唑固体分散体，在研究中发现这种方法使磺胺噻唑的溶解度和溶出速率得到了明显的改善。从那时起，众多研究者们对固体分散体进行了深入的研究应用，使其相关技术得到了不断的拓展、补充和完善[2−5]。固体分散体最大的特点是活性成分高度分散在载体中，减小了颗粒尺寸，增大了润湿性和溶解度，从而提高了生物利用度[6−8]。如今固体分散体被定义为将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统[9]。固体分散体被认为是在药物领域解决原料药物水溶性和溶解速率差的最成功的方式之一，为众多口服药物的开发提供了技术支持[10−11]。

近年来，随着研究的不断深入发展，目前高达40%的新化学实体均为水难溶性或不溶性物质，且超过一半的药物因其高疏水性从而给制剂带来困难[12−14]。因此，固体分散体对提高溶出度和生物利用度等方面的优势愈加突出，再加上新载体材料和新制备方法得到了长足的进展和在缓释控释制剂领域展现出的优越特性，固体分散体的应用前景愈发广阔。

在2020年新型冠状病毒感染肺炎疫情期间，中医药与中西医的结合发挥了重要作用，多款中药（包括中成药）被纳入了国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。结合我国悠久的“药食同功”理论和“药食同源”观念的广泛应用基础，使得中药保健食品有了更大的发展空间。但是中药保健食品大部分都是对中药植物原料进行提取，从而对这些植物提取物进行研发。令人遗憾的是，这些植物提取物的活性成分大多存在水溶性极低，体外溶出及溶解度差，体内生物利用度极低等缺陷，而针对这些问题，固体分散体表现出了极强的优越性。因此，运用固体分散体来开发中药保健食品具有一定的理论依据和参考价值。本文综述了固体分散体的分类、制备技术、稳定性和其在保健食品上的应用四个方面，归纳了固体分散体的研究现状和动态，并对固体分散体在保健食品领域的发展做出介绍，同时对其在其他食品领域的进一步应用做出展望。

1 固体分散体的分类

根据载体的物理状态为晶态或非晶态，固体分散体分别分为晶态固体分散体和非晶态固体分散体。当然固体分散体也可以根据其组成成分大致分为四代[15]。

第一代固体分散体主要是结晶固体分散体，结晶药物分散在结晶载体中，形成共晶或偏晶混合物。Sekiguchi 等[1]制备了第一种以尿素为载体，与磺胺噻唑形成共晶混合物的固体分散体，并将其应用于药物领域中。在共晶混合物中，混合物的熔点低于药物和载体的熔点，而在单晶混合物中，载体和药物的熔点是恒定的。在形成共晶混合物的时候，药物和载体在冷却过程中会同时结晶，从而导致药物在载体中具有良好的分散状态，借此提高了溶解速率。此外，熔融共晶混合物的工艺温度低于偏晶混合物[16−18]。但现实条件下，达到精确共晶水平的固体分散体仍是非常有限的。

第一代固体分散体的载体是以晶体载体为主，其中常见的晶体载体包括尿素[19]和糖，如山梨醇和甘露醇[20−21]。但这些载体有其局限性。尽管尿素在水和许多常见的有机溶剂中具有良好的溶解性，但是糖在大部分有机溶剂中溶解性较差，且具有较高的熔点，不适宜用熔融法制备固体分散体。因此，相比之下使用糖作为载体的情况并不常见。研究表明，粒径减小、润湿性改善是固体分散体可以提高药物溶解度和溶出速率的主要原因。Zajc等[22]用熔融的方法制备了不同比例的硝苯地平和甘露醇的固体分散体。结果表明，与物理混合物相比，硝苯地平与甘露醇结合的固体分散体的溶出速率有了明显提高。扫描电镜的结果更是表明硝苯地平晶体润湿性得到了提高。Chen等[23]通过用溶剂蒸发法制备由五种不同的载体结合的黄酮的固体分散体进行比较。结果发现黄酮的微粒均呈现出特征性的光滑表面，溶解度均得到显著的提高。晶态固体分散体的主要缺点是载体具有较高的热力学稳定性，与非晶态固体分散体相比，载体的溶解速率较低。

第二代固体分散体主要是以非晶态载体制备的固体分散体。根据药物的物理状态可分为非晶态固体溶液和非晶态固体悬浮液。在非晶态固溶体中，药物和非晶载体可以完全混溶，形成分子均匀的混合物，而非晶态固体悬浮液由两个不同的相组成。当药物具有有限的载体溶解度或极高的熔点时，形成无定形固体悬浮液[24]。在这些体系中，主要处于无定形状态的小药物颗粒分散在无定形载体中，且非晶态和晶态状态可以同时存在。当非晶态固体分散体溶于水时，非晶态载体还能增加药物的润湿性和分散性，抑制药物的沉淀过程[25−26]。由于非晶态载体的热力学稳定性相较于晶态载体低，因而在某种程度上也提高了药物的溶解度和释放速率。非晶态载体主要包括：a.合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）、聚乙烯吡咯烷酮共聚物（Polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer，PVP-VA）、交聚维酮（polyvinylpyrrolidone crosslinked，PVP-CL）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）和聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）等；b.天然产物聚合物，如羟丙基甲基纤维素（Hydroxypropyl Methyl Cellulose，HPMC）、羟丙基纤维素（Hydroxypropyl cellulose，HPC）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（Hydroxypropyl methyl cellulose phtalate，HPMCP）和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯（Hypromellose methylcellulose acetate succinate，HPMC-AS）等；c.其他类型天然分散剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻糖、蔗糖和菊粉等[27−28]。游国叶等[29]以PEG4000为载体成功制备了辣椒素固体分散体，优化处方与工艺后，测得60 min体外溶出度在80%以上。徐德锋[30]等分别采用PEG4000、PEG6000、PVP-K 30和泊洛沙姆188为载体材料制备了二甲基姜黄素固体分散体。通过检测发现以PVP-K30为载体的成品效果最好，5 min溶出率达到了83%以上。

尽管非晶态固体分散体可以提高药物的释放速率，但药物随后发生的过饱和状态可能导致药物沉淀，使药物在体外或体内浓度降低，从而对药物的生物利用度产生负面影响。此外，在制备过程和储存过程中，药物也可能从非晶态发生重结晶。因此，第三代固体分散体引入了表面活性剂或自乳剂作为载体或添加剂以提高药物和载体的相容性，从而降低药物的再结晶速率。此外，表面活性剂或乳化剂通过吸收到药物颗粒的外层或形成胶束来包封药物，能够改善药物的润湿性，防止药物过饱和引起的药物沉淀。Chen等[31]研究月桂基硫酸钠（Sodium lauryl sulfate，SLS）对水溶性差的药物posaconazole的溶解度和生物利用度的影响；通过傅里叶变换红外光谱（Fourier Transform Infrared，FTIR）、二维核磁（2D-NOESY）和临界聚合浓度/临界胶束浓度（critical aggregation concentration/critical micelle concentration，CMC/CAC）等技术，揭示posaconazole、SLS与HPMCAS之间的分子相互作用；结果表明，SLS与HPMCAS上的疏水基团相互作用，最终与posaconazole竞争，从而有效抑制非晶态的posaconazole结晶。此外，对以HPMCAS为基础的posaconazole非晶态固体分散体含或不含SLS所展现的生物利用度进行了比较。在含有SLS的体系中，生物利用度比不含SLS的体系提高了大约30%。因此，适当选择合适的表面活性剂是很重要的。Sinha等[32]以Gelucire 44/14为载体制备了ritonavir固体分散体,经过检测发现其溶出度得到了显著的提高。

第四代固体分散体是一种控释固体分散体（Controlled release solid dispersion，CRSD）。CRSD的研发主要是为了实现两个目的，即活性功能成分的溶解度增强和以受控的方式延长释放时间。在CRSD中，水溶性差的药物在载体中的分子分散会提高药物的溶解度，而水不溶性聚合物或膨胀性聚合物可以用来延缓药物在溶解介质中的释放[33]。CRSD有很多优点，可在一段较长的时间内提供足够数量的药物，如对剂量频率降低、水溶性差的药物保持更恒定或更长久的治疗效果，从而改善患者的依从性[34−35]。这些在水中不溶或溶解非常缓慢的聚合物可以较长时间地维持水溶性差的药物的释放。张锴等[36]以乙基纤维素为载体，研制了山楂叶总黄酮缓释胶囊，经过测定药物在缓释载体中达到高度分散状态，且该缓释胶囊在12 h内都表现出良好的缓释特征。李庆国等[37]以聚乙烯吡咯烷酮VA64为载体制备了水飞蓟素固体分散缓释片，经过测定，该缓释片可在体外持续释药达12 h以上，且在12 h时累计溶出度达到96.87%。

2 固体分散体的制备技术

传统的固体分散体制备技术主要是熔融法和溶剂法两种，但是熔融法要求活性功能成分与载体在熔融状态下有相当程度的相容性，才能获得均匀的混合物。这同时对活性功能成分和载体的热稳定性提出了较高的要求，具有一定的局限性[38]。溶剂法要求活性功能成分和载体需要在相应溶剂中具有足够的溶解度，再除去溶剂获得相应的固体分散体。但是很难找到无毒又满足条件需求的溶剂，同时一般的手段又难以完全去除残留的溶剂，因此溶剂回收的成本较高，方法也不易推广[39]。因此，引入新型高效且无污染的技术方法制备固体分散体成为研究者们的共识，近年来也对此进行不断地探索与扩展。

2.1 热熔挤出技术（Hot melt extrusion technology，HME）

近年来，HME因其具较高的可扩展性和适用性而逐渐成为固体分散体制备的最常见的方法之一。在该方法中，药物和载体同时混合，加热，熔化，均质和挤压，和其他辅料混合形成片剂，棒形，微丸等形式[40]。一般的HME系统主要由药物、一种或多种可熔聚合物、增塑剂和p H改性剂等其他添加剂组成。聚合物的物理特性和流变性能对熔融速率有较大的影响。为了选择适合热熔挤出工艺的聚合物，可以应用Hansen溶解度参数来预测药物载体的相容性[41−42]。与其他熔融方法相比，HME的一个重要优点是药物和载体在挤出机中的高温停留时间较低。Haley等[43]通过热熔挤出技术,制备阿立哌唑负载的p H调制固体分散体,以提高其溶解度，溶解能力和生物利用度，发现热熔挤出制备的固体分散体的溶解度和生物利用度均有了较大提高。王腾飞等[44]等通过不同方法制备难溶性阿奇霉素固体分散体，并比较其体外溶出度，发现热熔挤出法制备的固体分散体的饱和溶解度和溶出度提高更加显著。研究者们发现主要是制备过程中发生的强烈混合和搅拌作用使得熔融聚合物中原料颗粒发生了均匀的分散，并且载体的存在也有效地抑制了分散原料的再聚结，从而极大地改善了原料的溶出度[45−47]。

2.2 超临界流体技术

超临界流体是指温度和压力高于临界点的流体。它既具有气体的良好性能，如高扩散率、低表面张力和低黏度，又可通过操纵超压力传递给液体，来精确的控制许多药物的增溶效果。由于不需要有机溶剂，所以这种方法被认为是一种环境友好型技术，二氧化碳由于其无毒性、惰性、低表面张力、低价格和易于回收等特点被作为流体使用。Djuris等[48]研究发现超临界流体制备卡维地洛固体分散体显著提高了药物非晶化程度，改善了溶解能力，增强了其释放速率。Ehsan[49]利用超临界流体技术和溶剂法制备阿奇霉素固体分散体。对所有样品进行比较测定后发现超临界技术制备的固体分散体的溶解度和溶出速率均好于溶剂法制备的固体分散体。

2.3 喷雾冷冻干燥技术（Spray freeze drying technology，SFD）

SFD是一种极具前景的干燥技术，在这种干燥技术中，药物和聚合物的溶液被喷射到液氮或冷干空气中，冷冻液滴随后被冻干。这种方法制备的固体分散体由于其大比表面积和直接接触冷却剂导致快速玻璃化，从而将相分离的风险降低到最低限度。SFD通常产生无定形状态的药物，因为快速冷冻速率可以防止分子排列成结晶域[50−51]。此外，Lili等[52]研究表明，SFD固体分散体中的药物稳定性明显优于类似的冷冻干燥固体分散体，因为SFD的冷却速率较高，导致药物更多地掺入基质中，这种情况在高药物环境下表现得更为显著。与传统方法相比，具有更大的优势。同时因为SFD是在亚环境条件下进行的，因此它们可以避免在干燥过程中由于温度或空气引起的药物降解。Motallae等[53]采用亲水性载体以喷雾干燥法制备塞来昔布固体分散体，经测定发现喷雾干燥样品中存在无定形塞来昔布，与纯塞来昔布及其物理混合物相比，固体分散体中的塞来昔布的饱和溶解度和溶解速率均较高。

2.4 共沉淀法

共沉淀法是一种适合水溶性差的药物制备固体分散体的技术。在这种方法中，药物和载体在加入抗溶剂之前完全溶解在有机溶剂中，从而导致药物和载体同时沉淀。然后对产生的悬浮液进行过滤和洗涤，以去除残留溶剂，过滤和干燥后得到的共沉淀材料称为微沉淀体粉末（Microprecipitation powder，MPD），它是药物和载体的固体分散体[54]。与其他方法相比，该方法的优点是不需要高温，从而导致药物或载体的降解。溶剂可较少挥发性，可通过水溶液洗涤，去除产品中的有机溶剂。在沉淀过程中使用的溶剂和抗溶剂混合物可能作为增塑剂，导致高分子迁移率和结晶[55]。因此，控制沉淀过程和选择合适的聚合物，溶剂和抗溶剂是成功地关键。Dong等[56]采用HPMCAS共沉淀法制备了BCSII类化合物的固体分散体，并与热熔挤出进行了比较。经测定发现该药物在两种产物中均呈非晶态，但共沉淀产物比HME产物更多空隙，比表面积更大，溶解速度更快。牛晓磊等[57]通过共沉淀法将橙皮苷与磷脂复合物制备成固体分散体，使橙皮苷在水、正辛醇中的溶解度分别提高了8.76、4.29倍，橙皮苷的溶出率及累积溶出度也有了较大的提高。赵强等[58]采用共沉淀法，联合PVP K30和聚乙烯己内酞胺-聚醋酸乙烯醋-聚乙二醇接枝共聚物制备齐墩果酸固体分散体。研究发现，共沉淀法制备的固体分散体显著提高了该成分的溶解度及溶出速率,并改善其溶出效果，并为后续相关的研究提供了参考。

2.5 高速静电纺丝技术

静电纺丝技术是固体分散技术和纳米技术的一种结合，是目前最具应用前景的一项新技术。该技术的主要优点是每单位质量形成的纤维的比表面积极高，这有利于快速有效的溶剂蒸发，从而药物形成非晶态分散[59]。因此，加入这些纤维中的活性功能成分的溶解可通过纳米化和非晶化两种机制得到显著改善[60]。Yu等[61]静电纺丝法制备了PVP基对乙酰氨基酚固体分散体，并与其他方法进行了比较。结果表明，与真空干燥、冷冻干燥和热干燥制备的其它固体分散体相比，电纺纳米纤维固体分散体具有更快的溶解曲线，溶解度更高。Balogh等[62]研究通过新型高产率交流电纺丝和直流静电纺丝法制备的HPMCAS纤维，提高螺内酯的溶出度。结果表明，新型高产率交流电纺丝法制备的的溶出度明显好于直流静电纺丝法，该方法具有广阔的应用前景。Nagy等[63]以PVPVA 64为聚合物载体，以高速静电纺丝技术制备伊曲康挫PVPVA 64固体分散体，改善其溶出度及溶解度。研究表明该方法制备的固体分散体高度可控，灵活可调，可应用于扩大化生产。

3 固体分散体的稳定性

3.1 固体分散体老化的影响因素

固体分散体有转化为稳定结晶态的趋势,从而导致其硬度增加，结晶析出或晶体粗化，最终致使药物溶出速率下降，生物利用度降低，这个现象称为老化（aging）[64]。固体分散体老化是在储存过程中最需要考虑的因素之一。目前,一般认为老化现象是由热力学和动力学因素共同作用下，分子运动发生聚集的结果。影响老化的主要因素有:载体的种类、药物与载体之间相互作用、制备方法和储存条件等[65−67]。在现实生产中应严格控制这些变量以减轻固体分散体的老化，增加稳定性，进一步提高其生物利用度。

3.2 防止固体分散体老化的办法

首先，针对不同的药物结构与特性，筛选适宜的载体材料，药物和载体之间相容性的提高，有助于降低体系中药物的过饱和度，减缓重结晶速率[68]。同时药物和载体之间发生的一些可逆的化学或物理反应可降低分子的迁移率和体系势能，有助于提高体系的稳定性[69]。

同时,制备方法和工艺的优化对减缓固体分散体的老化具有十分重要的影响。一方面，不同的制备方法和工艺参数将直接影响到药物在载体材料中的分散情况，包括最终的粒子大小和晶态。另一方面，它有可能直接导致体系物理稳定性之间差异[70]。

最后固体分散体的贮存一般要选择密封的环境，同时避免高温与高湿。有研究[71]表明，高温贮存会加速体系的分子迁移运动，从而对结晶动力学产生影响。高湿的条件下，水分可能被吸收，会作为增塑剂能够降低体系的玻璃化转变温度；其次水可能和药物竞争与载体材料的结合，抑制药物和载体材料之间的相互作用，促进相分离[70]。总而言之，严格控制贮存条件对抑制固体分散体老化至关重要。

4 固体分散体在保健食品中的应用

目前为应对如何解决保健食品研发中存在的原料功能活性成分水溶性差、体外溶出及溶解度差、体内生物利用度低等诸多问题，固体分散体技术引起了研究者们的关注。一直以来固体分散体都被认为是解决原料药物水溶性和溶解速率差的最成功的方式之一。其在解决活性成分水溶性差、体外溶出低和体内生物利用度低等方面都有着优异表现。运用固体分散技术将动植物提取物制成固体分散体，改善动植物提取物中活性成分的水溶性等特性，更好地发挥药理活性，并达到提高生物利用度的目的，这成为了新的研究方向。多年来，研究者们对固体分散体众多特性的研究也为以动植物提取物为原料的保健食品的开发提供了理论和实践基础[72]。时念秋等[73]利用不同制备工艺制得姜黄素固体分散体，发现经由微波粹冷技术制得的固体分散体在溶出及溶解度上的改善更为显著，为开发姜黄素保健食品提供了实践基础。索炜[74]利用固体分散技术，以PVP为载体，将大黄酸制成固体分散体，在提高溶解度和生物利用度的同时，更好地发挥大黄酸降脂和抗氧化的作用，为大黄酸制备保健食品提供新的思路。姜修婷[75]采用溶剂法制备叶黄素固体分散体，再经压片和包衣制备叶黄素肠溶片，经检测其水溶性、稳定性和生物利用度均得到了显著的提高，对叶黄素类保健食品的研发具有借鉴意义。研究者们已经在应用固体分散体技术开发以植物提取物为原料的保健食品方面做出了不少的成果，这充分说明固体分散体技术在保健食品的研发上具有广阔的前景。但仍值得注意的是在针对固体分散体保健食品研发领域的另两个重点，即昆虫和海洋生物两方面的研究还不够，相应的成果也比较少。此外，载体作为制备固体分散体的一大重要材料，其种类繁多，性质复杂，仍需要综合考虑活性功能成分与载体之间的性质，选择合适载体提高溶出度的同时，深入探讨影响其增溶的具体机制，便于其在生产中的进一步推广。不仅如此，在采用固体分散体技术制备保健食品时，要充分考虑到活性成分在人体胃肠道的渗透性及对胃肠道的刺激和不良反应等，在确保安全的前提下提高其有效性。

5 展望

固体分散体在药物领域方面备受青睐，研究者们已进行了大量的研究工作，其在具体的应用方面也已经相当成熟，这也为固体分散体在其他领域内的应用铺平了道路。当前固体分散体在以植物提取物为原料研发的保健食品中已有了较广泛的应用，但固体分散体及其技术想要抓住后疫情时代下保健食品发展的新机遇，在其他原料的保健食品领域被广泛使用，还有很多问题需要解决。例如对固体分散体稳定性影响机制尚未有深入的研究；长期稳定贮藏过程中活性成分溶出度下降的问题；对固体分散体所用载体的生理及药理效应缺乏必要的研究；固体分散体体系各因素之间的相互作用以及大规模生产的有效性等。未来的研究重点应当还是在固体分散体的老化的具体机制上，从机理上进行分析，进而减少各种导致老化的因素，维持固体分散体的稳定性。此外，也可对固体分散体制备的各种剂型进行体内外的毒理学及药理学相关研究，在确保其稳定性及安全性的前提下将该技术推广到各个行业中去。

同时随着Pickering乳液等新技术在食品领域的应用越来越广泛，固体分散体在其他食品领域也越来越为人们所重视[76]。固体分散体可作为颗粒稳定剂制备Pickering乳液，增强Pickering乳液对生物活性物质的稳态作用，制成固体分散体还能提高增强物料的润湿性，并且使其具备较好的生物相容性、可修饰性及乳化性[77−79]。因此，尽管现在对于固体分散体在食品领域的应用的报道较少，但是可以发现前景十分广阔，希望借助研究者的不断深入，使固体分散体在食品领域得到更加广泛的应用。