皮肌炎患者并发恶性肿瘤的影响因素

李伟念 蔡小燕 林小军 袁诗雯

广州市第一人民医院风湿免疫内科（广州510180）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种特发性炎症性肌病，主要影响近端骨骼肌和皮肤。部分患者可出现严重的器官损害甚至死亡［1］。最近有研究报道恶性肿瘤和肺间质性疾病（interstitial lung disease，ILD）是导致死亡的主要原因［2］。一些流行病学研究已经确定了DM 患者患恶性肿瘤的风险较一般人群相比是增高的，总体标准化发病比（standardized incidence ratio，SIR）为3.8～7.7［3-4］。研究表明成人DM应被认为是一种副肿瘤性综合征，15%～24%的成人皮肌炎同时患有恶性肿瘤［1，5-6］。

DM 恶性肿瘤发生的预测因素对临床医生识别高危患者并做出早期诊断是非常重要的。DM和恶性肿瘤之间存在关系［7］，高龄、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高、皮肤白细胞破裂性血管炎等是DM 患者发生恶性肿瘤的危险因素。亚洲人群炎症性肌病和恶性肿瘤之间的联系包括来自中国的相关信息比较欠缺。

本研究回顾了临床和实验室的数据来发现探讨DM 患者恶性肿瘤的发生率及发生的潜在危险因素，从而帮助提供适当的医疗干预恶性肿瘤筛查，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 病例资料对广州市第一人民医院2006年1月至2015年12月DM 患者进行回顾性病例分析。本研究采用Bohan 和Peter 设计的DM 诊断标准［8］。只有明确诊断为DM 的患者才登记为合格患者。鉴于青少年DM（发病年龄低于17 岁的DM 患者）［9］与恶性肿瘤无明显相关性及这些患者一般不进行常规恶性肿瘤的筛选，因此青少年DM 患者不包括在本研究中［1，10］。病理检查或基因检查应用于鉴别可能的包涵体肌炎，遗传性或其他肌病。诊断DM 时有过恶性肿瘤病史的患者以及或已缓解3年以上的患者排除［11］。

1.2 研究因素由住院及门诊就诊记录收集临床和人口统计学信息，包括性别、DM 诊断时年龄、恶性肿瘤的诊断日期、伴随恶性肿瘤的类型、实验室检测异常，DM 诊断时的临床症状，治疗药物，和是否合并ILD。生化异常包括血清肌酶和CRP 水平升高。肌酶由肌酸磷酸激酶（CPK）、乳酸脱氢酶（LDH）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）组成。生化异常被定义为上述生化指标超过正常的上限：CPK ＞160 U/L、LDH ＞240 U/L、AST ＞35 U/L、ALT ＞40 U/L、ESR ＞20 mm/h。免疫异常由抗核抗体（ANA）和抗JO-1（组氨酸t-RNA 合成酶）抗体阳性。临床症状包括皮肌炎相关皮疹、肢带肌无力和呼吸困难。特异性皮肌炎皮疹由Gottron 丘疹、Gottron 征（斑疹，与Gottron 丘疹分布相同但非丘疹），眼睑的heliotrope 皮疹，光敏皮疹（V 型征）和机械手。

糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于DM 在强化和维持治疗阶段也记录在册。免疫抑制剂包括环磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）和羟基氯喹（HCQ）。

1.3 影像分类肺功能检查提示限制性肺通气障碍和弥漫性功能障碍，联合肺的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）可证实肺间质性疾病。

为确诊恶性肿瘤的存在，进行了大量的检查如胸片、胸部和腹部CT、鼻内窥镜、腹部超声、甲状腺超声、上消化道内窥镜检查、结肠镜检查（必要时）、乳房超声波检查及经阴道超声波检查（女性），前列腺特异性抗原（男性）。甲状腺肿。研究的终点为死亡或发生恶性肿瘤。

1.4 统计学方法采用SPSS 16.0 统计软件用于分析。计量资料用均数±标准差表示，采用独立样本t检验。计数资料以例表示，采用χ2检验。对皮肌炎合并恶性肿瘤的危险因素分析采用单因素和多因素logistic 回归分析。将单因素回归分析结果中P＜0.1 的变量以及临床估计有影响的变量，采用逐步引入-剔除法，运用多因素logistic 回归计算校正的OR及其95%CI。P＜0.05 时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DM 患者的人口学特征249 例符合纳入标准的患者被纳入本研究。其中238（95.6%）例患者完成随访，11 例患者因失去联系方式未能完成随访。238 例DM 患者进行了时长中位数为57.3 个月的随访。59 例（24.8%）在诊断DM 后1～38 个月发生恶性肿瘤，中位数为10 个月。59 例DM 患者并发恶性肿瘤患者中，男39 例（66.1%），女20 例（33.9%）。鼻咽癌是最常见的恶性肿瘤，共18 例（30.5%）。其次是肺癌7 例（11.9%），卵巢癌5 例（8.5%），结肠癌5例（8.5%）。其他恶性疾病包括甲状腺癌4 例，淋巴瘤3 例，乳腺癌3 例，食管癌3 例，胃癌3 例，子宫内膜癌2 例，肝癌2 例，喉癌2 例，胸膜间皮癌1 例，前列腺癌1 例。男性和女性患者之间恶性疾病的好发部位存在差异。男性患者鼻咽癌发生的风险增加，而女性则是卵巢癌。所有恶性肿瘤中早期者为48 例，中晚期11 例，见表1。

2.2 DM 诊断后恶性肿瘤的发病时间59 例DM患者诊断后出现恶性肿瘤，诊断时间为诊断DM 后（12.2 ± 10.3）个月。35 例（59.3%）发生在DM 诊断后1年内，提示在确诊后的第1年，恶性肿瘤的风险很高，而以第6 个月为最高。在之后的几年内，14 例（23.7%）患者在第2年被诊断为恶性肿瘤，有9 例（15.3%）则在第3年发生，仅1 例患者肿瘤出现在3年后（1.7%），在第38 个月时确诊，见表2。

2.3 DM 并发恶性肿瘤及无合并恶性肿瘤的患者一般资料和实验室数据比较诊断为DM 的平均年龄为（50.3 ± 11.8）岁。本研究呈现出DM 患者以女性为主，且女性与男性之比约为130/108。抗核抗体（ANA）80 例（33.6%），其中抗JO -1 抗体阳性22 例（9.2%）。合并恶性肿瘤患者年龄明显偏大，且多为男性。另外，发生恶性肿瘤的DM 患者CRP、血清磷酸肌酸激酶（CPK）升高，而其他肌酶水平在肿瘤与非肿瘤患者中差异无统计学意义。自身抗体的阳性率在两组患者中差异无统计学意义，包括抗JO-1 抗体。抗JO-1 抗体是肌组织特异性抗体之一，但是结果显示抗JO -1 抗体并没有预测作用恶性肿瘤的价值（表3）。

表1 DM 患者合并的恶性肿瘤类型Fig.1 The type of malignant tumor associated with DM 例

表2 诊断DM 发现恶性肿瘤的时间Fig.2 Time of diagnosis of malignant with DM 例

表3 DM 患者人口统计学及实验室数据Fig.3 Demographic and laboratory data of DM patients例（%）

2.4 临床症状、ILD 与药物治疗的比较Gottron征、眼睑的heliotrope 皮疹、光敏皮疹在两组患者中均有接近大约一半的发生率。技工手14 例（5.9%）低于皮肌炎皮疹发生率。126 例（52.9%）患者出现ILD。而由于气道横纹肌受累导致的呼吸困难26 例（10.9%），既往研究报道发生率在10% ～54%之间［12］。与非恶性肿瘤患者相比，并发恶性肿瘤患者呼吸困难的发生率明显高于对照组（27.1%vs.8.4%，P＜0.016），而间质性肺疾病的发生率低于对照组（18.6%vs. 58.0%，P＜0.001）。其他临床症状和体征之间差异无统计学意义，包括肢带肌无力和皮肤表现（表4）。

表4 DM 患者的临床表现及肺间质病变Fig.4 Clinical manifestations and pulmonary interstitial lesions in DM patient 例（%）

药物治疗方面，210 例（88.2%）的患者接受口服皮质类固醇治疗作为主要治疗，部分患者采取药物联用。其中，羟氯喹200 例（84.0%），甲氨蝶呤80 例（33.6%），环磷酰胺77 例（32.3%）。恶性肿瘤患者与非恶性肿瘤患者的比较结果表明，糖皮质激素和其他免疫抑制剂与DM 的恶性肿瘤发病率增加无关（表5）。

表5 DM 患者的药物治疗Fig.5 Drug treatment of DM patients 例

2.5 DM 患者恶性肿瘤发生的相关因素所有的人口统计学和临床参数均纳入单变量logistic 回归模型，以评估哪些变量是的与DM 患者恶性肿瘤的发生显著相关的。Logistic 回归单变量分析提示年龄、性别、呼吸困难、CRP 升高、血清CPK 升高、肺间质病变与恶性肿瘤的发生有关。在单变量logistic 回归中，P＜0.1 的变量被输入到多变量回归分析。经多元logistic 回归模型调整，消除了变量之间的混杂和交互作用，只有男性性别、呼吸困难、间质性肺疾病和CRP 升高仍然与恶性肿瘤的发生显著相关。性别（男性）、呼吸困难、血清CRP升高均为不良预测因子，间质性肺疾病为恶性肿瘤发生的保护因素。DM 恶性肿瘤的发生的危险因素原始的和调整后OR 及其相关因子的95%CI（表6）。

表6 logistic 回归中与恶性肿瘤发生相关的显著变量Fig.6 Significant variables associated with occurrence of malignant tumor

3 讨论

DM 属于炎性肌病的一种，主要表现为对称性、近端肌无力和典型的皮肤病变［13-14］。以前的医学文献和荟萃分析都相当认同DM 和恶性肿瘤之间的相关性。亚洲DM 患者的恶性肿瘤发生率为（12.3 ± 8.5）%，与高加索人基本相当［5，7，10-11］。在本研究中，DM 并发恶性肿瘤占24.4%，与上述报道一致。

在不同地理区域和民族的研究中DM 相关恶性肿瘤的发生频率存在一定差异。PAUL 等［15］研究提示肺癌、气管、支气管、卵巢癌是DM 确诊后最常发生的恶性肿瘤，其次为乳腺癌和结直肠癌。LIU 等［16］研究发现，DM 患者发生肺癌、乳腺癌的风险最高。鼻咽癌的发病率在东方人中发生率显著升高。在本研究中，鼻咽癌是最常见的恶性肿瘤，与其他亚洲国家报告一致［10，17-18］。谭艳红等［19］对72 例多发性肌炎和皮肌炎患者分析发现，46 例皮肌炎患者中合并肿瘤达到10 例，包括4 例鼻咽癌。而本研究中女性患者最常见的恶性肿瘤是卵巢癌。发病率远远高于其他亚洲国家DM 患者的0%～2.8%［7］，但与欧美的报道（13.0%）接近［11，15-16］。当前的研究建议中国DM 患者应进行鼻咽检查作为常规的恶性肿瘤筛选。而中国女性患者有较高的卵巢癌风险。因此，对中国的女性DM 患者卵巢进行更细致的检查和追踪就变得必要。

在目前的研究中，接近三分之二的患者在在DM 确诊1年内发生恶性肿瘤，第6 个月是风险的高峰期。恶性肿瘤发病率以第1年最高，与既往研究基本一致［10，15，19］。DM 和恶性肿瘤在同一年合并出现支持存在副肿瘤综合征［20］。部分患者超过5年甚至10年以上发生恶性肿瘤［10，15，19］。因此，本研究提示应在诊断皮肌炎第1年广泛开展恶性肿瘤筛查工作同时需要保持对潜伏恶性肿瘤的长期随访。

本研究中，男性、呼吸困难、间质性肺疾病和CRP 升高显著与DM 患者恶性肿瘤的发生相关，与之前的研究一致［12，21］，男性性别是DM 患者发生恶性肿瘤的独立的预测因素。与女性相比，男性的恶性肿瘤发生率更高。本研究还表明，CRP 值较高的患者发生恶性肿瘤的可能性是正常人的2.28 倍。而呼吸困难也与癌症风险增加有关。据推测，合并恶性肿瘤的人往往会出现更严重的肌肉无力，导致呼吸相关肌肉受累进而引起呼吸困难［11，20］。间质性肺疾病（ILD）和恶性肿瘤均可导致DM 预后不良。在本研究中，ILD 的存在降低了DM 患者85%出现恶性肿瘤的机会。既往研究也证明了这一点这种趋势［10-11，20］。ZHANG 等［21］认为，原因是ILD 患者高病死率使得该部分患者没有足够的时间发展成恶性肿瘤。

综上所述，我国DM 患者因并发恶性肿瘤几率较高因此有必要进行常规的恶性肿瘤筛查。鼻咽癌和肺癌是最常见的恶性疾病。中国DM 患者因考虑额外的鼻咽和肺部检查。恶性肿瘤在DM 诊断后的第1年发病率最高，之后降低。恶性肿瘤筛查的工作应在第1年进行，后续应进行长期随访。男性、呼吸困难、CRP 升高是恶性肿瘤发生的危险因素。临床医生隐匿性恶性肿瘤高危患者应采取更多的关注以期早期诊断。存在ILD 可降低恶性肿瘤的并存风险。