表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗联合常规化疗对肺癌的临床效果观察

史册，曹文霞

商丘市第一人民医院呼吸与危重症医学科，河南 商丘 476100

肺癌是病死率较高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌在全部肺癌中的比例超过70%。多数肺癌患者发现时已处于晚期，化疗是其常采用的治疗方式，但治疗效果有限[1-2]。生物靶向治疗是一种较新的治疗方法，具有重要的临床应用价值[3]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌的治疗靶点之一，在非小细胞肺癌的治疗中发挥重要作用[4]。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可有效激活酪氨酸激酶，从而抑制肿瘤的发展[5-6]。EGFR、TKI和其他相关基因靶向药物的应用极大地改善了存在药物敏感性基因突变患者的早期预后[7]。然而，常规化疗和新的靶向疗法在改善生存率方面仍具有很大的改进空间。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）是肺癌临床诊断、预后预测的常用肿瘤标志物[8-9]。本研究对EGFR-TKI靶向治疗联合常规化疗在非小细胞肺癌中的应用效果进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年12月于商丘市第一人民医院接受治疗的非小细胞肺癌患者。纳入标准：①经病理学检查确诊为非小细胞肺癌；②存在EGFR基因突变；③TNM分期为ⅢA～Ⅳ期；④初治患者；⑤具有可客观测量的病灶。排除标准：①合并肝、肾功能障碍；②合并血液系统、免疫系统等疾病；③伴有脑转移或脊髓压迫；④临床资料不完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入81例非小细胞肺癌患者，根据治疗方案的不同分为观察组（n=42）和对照组（n=39）。两组患者的性别、年龄、吸烟情况等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的一般资料

1.2 治疗方法

对照组接受EGFR-TKI靶向维持治疗：口服吉非替尼250 mg/d，每日1次，于饭后半小时服用。观察组在对照组的基础上联合常规化疗方案：75 mg/m2多西他赛，500 mg/m2培美曲塞，75 mg/m2顺铂，1000 mg/m2吉西他滨，均每日一次，于饭后半小时服用，21 d为1个化疗周期。两组患者均治疗两个周期后评价疗效。

1.3 疗效评价及观察指标

①比较两组患者治疗2个周期后的近期疗效[10]。完全缓解（CR）为病灶完全消失；部分缓解（PR）为病灶体积较治疗前缩小≥50%；疾病稳定（SD）为病灶体积较治疗前缩小＜50%或增大＜25%；疾病进展（PD）为病灶体积较治疗前增大≥25%或出现新病灶。治疗总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②收集两组患者的清晨空腹静脉血3 ml，以1500 r/min的速度离心5 min，提取血清。采用流式荧光发光法测定血清CEA和CYFRA21-1水平，Luminex多功能流式点阵仪及配套试剂盒购自上海透景生命科技股份有限公司。③比较两组患者的不良反应发生情况。④治疗两个周期后，通过电话或会诊的方式对患者进行随访，随访截止日期为2020年3月。观察并记录两组患者的生存情况。无进展生存期定义为第一次用药的时间至首次记录的疾病进展时间或死亡时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为71.43%（30/42），对照组患者的治疗总有效率为51.28%（20/39）。观察组患者的近期疗效优于对照组患者，差异有统计学意义（Z=2.145，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[ n（%）]

2.2 血清CYFRA21- 1、CEA水平的比较

治疗前，两组患者的血清CYFRA21-1、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（t=9.484、15.284，P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者血清CYFRA21- 1、CEA水平的比较（ng/ml，±s）

表3 两组患者血清CYFRA21- 1、CEA水平的比较（ng/ml，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.01

指标CYFRA21-1 CEA治疗前治疗后治疗前治疗后55.54±12.26 20.03±6.80a b 78.55±14.54 31.03±5.56a b 53.39±11.06 34.69±7.11a 80.02±16.65 52.24±6.90a时间 观察组（n=42） 对照组（n=39）

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者均发生了不良反应，包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、皮疹、脱发和肝肾功能受损。两组患者的各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

2.4 生存情况的比较

截至2020年3月，观察组患者的中位无进展生存期为15个月（95%CI：14.41～15.59），明显长于对照组患者的10个月（95%CI：9.43～10.57），差异有统计学意义（χ2=13.120，P＜0.01）。（图1）

3 讨论

常规放化疗虽然能在一定程度上延长大部分ⅢA～Ⅳ期非小细胞肺癌患者的生存期，但总体效果仍不是很理想[11]。有研究发现，EGFR-TKI通过阻断EGFR下游信号转导途径抑制肿瘤细胞的增殖，且具有靶向性[12-13]。

对于ⅢA～Ⅳ期肺癌患者，尽最大可能延长生存期、提高其生活质量是临床的主要目标。本研究发现，观察组患者的近期疗效优于对照组患者，说明EGFR-TKI靶向治疗联合常规化疗的疗效较好。吉非替尼是EGFR-TKI的一线药物，能够选择性地抑制EGFR的自磷酸化过程，使EGFR的下游信号通路不能正常激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖[14]。

CYFRA21-1是常用的肺癌肿瘤标志物。当肿瘤细胞溶解或坏死时，CYFRA21-1可释放至血液。CYFRA21-1诊断肺鳞状细胞癌的灵敏度约为50%[15]。CYFR21-1水平与病情呈正相关。CEA是一种肿瘤抗原，在肺癌、乳腺癌和胃肠道腺癌中均有表达，可被肺癌细胞合成并释放[16-17]。

本研究结果显示，治疗后，观察组患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均明显低于对照组，中位无进展生存期明显长于对照组。表明EGFR-TKI联合常规化疗药物可以降低非小细胞肺癌患者的血清CYFRA21-1、CEA水平，延长患者的中位无进展生存期。目前，EGFR-TKI在临床上更常见的不良反应是腹泻和皮疹，但通常在患者可耐受的范围内。呕吐、腹泻和皮疹是吉非替尼的常见不良反应，两组患者的不良反应发生情况相当，说明EGFR-TKI联合常规化疗药物治疗非小细胞肺癌是可行的。分析原因是化疗药物对实体瘤具有很强的活性，常规化疗可以有效控制全身病变，但中枢神经系统药物渗透率低，未达到药物浓度，效果有限。化疗可改善放化疗药物的渗透性，进而改善临床疗效。EGFR-TKI是小分子靶向药物，具有很高的脂质溶解度，大多数EGFR-TKI可以通过血-脑脊液屏障，与常规化疗药物协同作用，抑制新生血管的形成，促进肿瘤细胞的凋亡，降低肿瘤细胞的敏感性，效果显著。EGFR-TKI可增加传统疗法的致敏作用，阻止肿瘤细胞进入S和G2/M期。

表4 两组患者的不良反应发生情况

图1 观察组（ n=42）和对照组（ n=39）非小细胞肺癌患者的无进展生存曲线

EGFR激活后，可作用于其下游信号通路，进而介导细胞增殖过程，调控细胞增殖的基因的表达水平也发生了变化[18]。因此，EGFR-TKI与化疗药物的结合可能成为克服耐药性、提高肿瘤治疗效果的重要突破点。与单独应用EGFR-TKI相比，EGFR-TKI联合化疗显示出良好的治疗优势，可改善常规化疗的周期特异性（S期和G2/M期）和抗肿瘤作用，延长患者的生存期。

与血清CYFRA21-1不同，CEA水平在预测接受EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者的疗效方面尚存在争议。本研究结果显示，EGFR-TKI联合常规化疗可降低非小细胞肺癌患者的血清CYFRA21-1、CEA水平。研究发现，EGFR-TKI联合化疗的嵌入式疗法在非小细胞肺癌治疗中的应用效果优于二者单独使用[19]。

综上所述，EGFR-TKI靶向治疗联合常规化疗对非小细胞肺癌的近期疗效显著，可降低患者的血清CYFRA21-1、CEA水平，改善患者的生存情况，且未增加不良反应，值得临床应用。但是，本研究纳入的样本量较少，对于EGFR-TKI与常规化疗药物在非小细胞肺癌治疗中的协同作用及其具体机制仍需扩大样本量进一步研究。