羟基磷灰石的合成及其应用的研究进展

王硕硕， 何 星

（上海理工大学 材料科学与工程学院，上海 200093）

羟基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)，化学式为Ca10(PO4)6(OH)2，是一种微溶于水的磷酸钙盐，属于六方晶系。正常Ca 和P 原子比为1. 67，其晶胞参数为： a=b≠c，α=β=90°，γ=120°[1]。HAP 的结构可以描述为磷氧四面体基团的紧密结合体，图1 为HAP 的晶体结构图[2]。从图1 中可以看到，P5+位于四面体的中心，并且其顶部被4 个O 原子占据。Ca2+则被磷氧四面体所包围，在晶胞中占有2 个独立的位置 Ca(I)和 Ca(II)，从而形成 2 种直径不同、互不相连的通道。第1 种通道的直径为 0.25 nm，由4 个Ca2+构成，每个Ca2+与四面体中顶角上的9 个O 原子相连，其配位数为9。第2 种通道对HAP 的性质影响较大，它的直径（0.30～0.45 nm）比第一种通道的要大，由剩下的6 个Ca2+构成，每个Ca2+的配位数是 7。由于HAP 结构中存在2 个不同的钙位点，所以可以通过对钙位点的特定修饰来调节HAP 的特性。

图 1 羟基磷灰石的晶体结构[2]Fig. 1 Crystal structure of HAP[2]

图2 为HAP 典型的X 射线衍射（X-ray diffraction, XRD）谱图，谱图中无杂峰出现，通过对各衍射峰检索确定该产物为六方晶系HAP，与JC-PDS 卡片 (No：09-0432) 进行对照，峰形和出峰位置均十分吻合，为典型的HAP 的 XRD 谱[3]。另外，由于HAP 表面还具有丰富的弱碱性位（PO43−中的O2−和OH−）和弱酸性位（如：不饱和配位 Ca2+），因此可以通过向结构中引入H+和减少OH−来中和由于Ca2+的损失而引起的电荷不平衡。此外，OH−位点周围的环境易于控制酸碱位点之间的比例，因此也非常利于取代。当Ca 和P 的原子比为1.50 时，HAP充当具有碱性位点的酸催化剂。当Ca 和P 原子比为1.67 时，HAP 充当碱性催化剂[4]。又由于HAP 具有强的离子交换性，其晶格结构中的Ca2+可以被其它阳离子取代。采用与Ca2+半径（0.099 nm）相近的金属离子取代HAP 中的Ca2+，来调节HAP 的酸碱位点和酸碱强度，从而能够提高HAP 表面吸附位点的强度[5]。

图 2 HAP 纳米球的XRD 谱图[3]Fig. 2 XRD pattern of HAP nanospheres[3]

如上所述，HAP 具有独特的化学组成和晶体结构，因此在生物医用、环境功能材料以及化学催化领域具有非常重要的应用[6-7]。

1 主要制备方法

HAP 的性能很大程度上依赖于其显微组织、成分和制备加工工艺等因素。在材料界，每种材料均有各自对应的生产工艺和合成方法。总的来说，材料合成方法主要包括气相法、液相法和固相法3 类[8-9]。在HAP 的制备过程中，原材料是确定的，因此制备工艺过程与方法就显得尤为重要。常见的制备方法主要有2 种，包括固相法和液相法。

1.1 固相法

固相法是以固态物质为原料，通过固相反应和烧结等过程来制备材料的方法[10]。合成羟基磷灰石的固相法主要有固相反应法和机械化学球磨法。

1.1.1 固相反应法

固相反应法是2 种或2 种以上的固体通过发生化学反应生成新固体产物的方法[11]。在用固相反应法合成HAP 时，目前常用的工艺是CaCO3或Ca3(PO4)2和Ca4P2O9在1 200 ℃高温下通入水蒸气，通过固相反应合成HAP[12]。Nims[13]、Rao 等[14]、Pramanik 等[15]采用固相反应法制备了HAP 粉末，且完成了生物学实验并取得成功。

固相反应法的优点是通过该方法得到的HAP没有晶格缺陷、结晶度高，并且这种方法成本低、制备工艺简单，但其也有缺点，如所得粉体的颗粒大、耗能大、产物不纯等[16]。

1.1.2 机械化学球磨法

机械化学球磨法是将含有钙和磷的前驱物放在球磨机中混合研磨，使其发生化学反应生成HAP。Nakamura 等[17]以 H3PO4和 Ca(OH)2为前驱物，聚羧酸铵为分散剂制备了纳米羟基磷灰石（nano hydroxyapatite, n-HAP），其粉体粒径小于20 nm，并探讨了分散剂的浓度对n-HAP 的Ca 和P 原子比以及pH 的影响。Mochales 等[18]采用机械化学球磨法制备了Ca 和P 原子比为1.5 的低钙羟基磷灰石（calcium deficient hydroxyapatites, CDHAP)。在反应中，由于在球磨机中粉末会经历剧烈的机械变形和局部的温度升高，而这种变形和温度升高会导致晶体缺陷的产生，并且加上粉末颗粒之间的聚结，可能会触发CDHAP 的结构变化[19]。在对不同研磨时间下CDHAP 的XRD 谱图进行分析时发现，随着研磨时间的增加，HAP 的结晶度增加。当研磨时间超过20 h 达到24 h 时，谱图中出现了β-TCP 相。β-TCP相的形成可能是已经结晶的磷灰石晶体被继续研磨的结果，因为该相仅在高温下获得。

图 3 HAP 样品的TEM 图[20]Fig. 3 TEM images of HAP samples[20]

1.2 液相法

液相法是将可溶性金属盐类和沉淀剂，通过蒸发、升华等操作使金属离子沉淀或结晶，最后通过脱水或者加热分解而得到所需粉体的方法。液相法主要包括4 种，有水热合成法、化学沉淀法、溶胶-凝胶法和微乳液法。

1.2.1 水热合成法

水热合成法是指在高温、高压下，在水溶液或者水蒸汽中合成HAP 的方法。通常是以CaCO3和CaHPO4·2H2O 为原料，在高压釜中经过水热反应，制备出晶粒完整的HAP 固体。Zhang 等[20]采用传统的水热法，水热温度和时间设置为100 ℃/10 h，通过在体系中加入丙氨酸和谷氨酸来调节HAP 的颗粒大小，成功制备出尺寸均匀的HAP 纳米棒（长约80 nm，宽约15 nm）。图3 为样品的透射电子显微镜（transmission electron microscope, TEM）图。比较图3中（a）、（b）和（c）可知，与未经氨基酸调节的HAP 样品相比，经丙氨酸和谷氨酸调节后的HAP 表现出相似的棒状结构。与谷氨酸调节的HAP 相比，丙氨酸调节的HAP 颗粒分散均匀，结晶度更高。实验结果表明，在HAP 结晶过程中，氨基酸的加入可诱导HAP 纳米粒子的合成并控制HAP 晶体的生长。且结晶度受氨基酸极性的影响，丙氨酸作为非极性氨基酸，对HAP 结晶度有较好的影响。韩纪梅等[21]用水热法处理Na3PO4和Ca(NO3)2，制得针状HAP晶体，并用TEM、XRD、傅里叶红外光谱仪（fourier transform infrared spectroscopy, FTIR）和X 射线光电子能谱仪（X-ray photoelectron spectroscopy, XPS）等对样品进行了分析表征。分析结果表明：用水热合成法制备的n-HAP 与牙无机质成分和晶体结构非常相似；在制备n-HAP 的过程中，如果适当引入和F−，可以更好地模仿自然牙的组成，从而制备出高性能的n-HAP 与牙科树脂复合材料。

1.2.2 化学沉淀法

化学沉淀法是一种常见的HAP 制备方法，制备成本低廉，反应过程容易控制[22]。常用的钙盐有 Ca(NO3)2·4H2O、 Ca(OH)2、 CaHPO4·2H2O、CaO、CaCl2和Ca(OC2H5)2等，常用的磷酸盐有(NH4)2HPO4、 H3PO4、 NaH2PO4和 (CH3O)3PO 等。Kong 等[23]以Ca(NO3)2·4H2O 和H3PO4为 原 料，采用沉淀法制备了平均晶粒尺寸约为60 nm的HAP 粉末。该粉末纯度很高，将HAP 粉末在600 ℃下加热4 h，亦未观察到晶粒粗化。Fulmer等[24]通过对事先合成的CaHPO4·2H2O 水解制备HAP，并研究了在Na2HPO4和水2 种溶剂中影响CaHPO4·2H2O 水解的因素。研究发现：在室温下（25 ℃） CaHPO4·2H2O 在水中水解不充分，随着温度逐渐升高至60 ℃，水解程度越来越高；而在1 M 的Na2HPO4溶剂中，CaHPO4·2H2O 可以完全水解生成HAP，基本不受温度的影响；在Na2HPO4溶液中水解形成的HAP 形貌也与在水中水解形成的HAP 不同，在水中水解形成的HAP 呈针状至球状，而在Na2HPO4溶液中形成的HAP 则呈现出小花状的形貌。

1.2.3 溶胶-凝胶法

溶胶-凝胶法是将金属的醇盐或无机盐混合后在水溶液中醇解或水解生成溶胶，然后经过脱水处理为凝胶，再经过干燥烧结得到所需粉体的方法。Bigi 等[25]以Ca(NO3)2·4H2O 和(NH4)2HPO4为 反应物，采用溶胶-凝胶法制备出HAP 粉体，并研究了Ca 和P 原子比对HAP 结构和形态的影响。实验中制备了3 种不同Ca 和P 原子比的HAP 样品，其中，Ca 和P 原子比分别为1.00，1.67 和2.55。实验结果表明，HAP 的结晶度随着Ca 和P 原子比的增加而增加，且样品的微观形貌也受Ca 和P 原子比影响较大。当Ca 和P 原子比为1.00 时，HAP 粉末由非常小的薄晶体组成，其长约20～40 nm，宽不到10 nm；当Ca 和P 原子比为1.67 时，其微观形貌变成了圆形的小颗粒；当Ca 和P 原子比为2.55 时，粉末的形貌变成了更大的颗粒。徐晓虹等[26]采用溶胶-凝胶法合成了分散性较好的HAP，并对样品进行了XRD 和TEM 表征。通过对TEM 图分析发现，样品颗粒分散均匀。对样品进行了粒度分析，结果如图4 所示。由图4 可见，纳米HAP 颗粒直径在25～70 nm 之间，呈正态分布，颗粒直径主要集中在40～50 nm，表明制备的纳米HAP 粉体具有较好的分散性。

1.2.4 微乳液法

微乳液法是将油和水2 种溶剂在表面活性剂的作用下形成一个液滴直径为微纳米级的透明均匀乳液，并在乳液中经成核、聚结、团聚、热处理后制备出n-HAP 的方法[27]。谭凯元等[28]利用微乳液法制备出多种微观形貌的n-HAP。研究发现：表面活性剂十二烷基三甲基氯化铵（dodecyl trimethyl ammonium chloride，DTAC）的浓度会影响n-HAP 的微观形貌，n-HAP 的粒径会随着DTAC 的增加而相应减小，且DTAC 能够诱导n-HAP 成核结晶，在其结晶过程具有重要的作用。

图 4 纳米n-HAP 样品的粒度分布[26]Fig. 4 Particle size distribution of n-HAP sample[26]

2 主要应用

由于HAP 与人体骨骼和牙齿的化学成分和微晶结构非常相似，在修复硬组织时，可促进成骨细胞的生长，因此在生物医学中有着广泛的应用[29]。且HAP 能够吸附多种重金属离子，因此可作为一种良好的环境功能材料。此外，HAP 本身还可以作为催化剂被广泛地应用于化学催化和工业催化领域。

2.1 生物医用材料

2.1.1 HAP 义眼座

将HAP 应用于眼部整形手术中，可促进眼眶纤维血管长入，使其血管化。因为HAP 和机体组织具有一定相溶性，没有纤维组织产生包裹与分隔，HAP 在眼部整形手术中的应用效果显著，使HAP成为当前眼部整形手术的首选眶内植入材料[30-31]。

2.1.2 在口腔医学中的应用

慢性牙周炎在临床中又被称为成人牙周炎。该病严重影响患者口腔健康。戴晓玮等[32]对38 例慢性牙周炎患者进行分组研究，发现该病治疗周期长、反复发作等特点对患者正常生活、工作影响较大。而HAP 由于具有良好的生物相容性以及骨诱导性，因此在口腔辅助治疗工作中具有不可替代的重要作用。Min 等[33]尝试将n-HAP 作为添加剂添加到运动饮料中，以此来抑制因大量摄入运动饮料而引起的牙齿腐蚀现象。在实验中设置了3 组添加质量分数分别为0.05%，0.10%和0.25% n-HAP 的运动饮料。实验结果表明，随着n-HAP 浓度的增加，牙齿腐蚀的可能性得到了有效降低，含有0.25%n-HAP 的运动饮料可以预防牙齿腐蚀。

2.1.3 HAP 涂层

与生物惰性金属材料相比，涂覆有HAP 的金属材料在植入后可在短期内与人体的软硬组织形成生物结合。尹燕等[34-35]在镍钛形状记忆合金表面制备HAP 生物陶瓷涂层，并通过实验研究了该复合材料的生物活性。研究结果表明，HAP 涂层能有效刺激软骨细胞的形成，提高了镍钛形状记忆合金的生物活性。此外，张学贤等[36]预先使用含氟电解液对Ti-6Al-4V 基体进行阳极氧化处理，然后通过水热电化学法在其表面制备HAP 涂层。研究了阳极氧化电压对HA 涂层物相、形貌以及涂层和基体结合强度的影响。结果表明：水热电化学沉积得到的HA 涂层呈现出分层生长，阳极氧化预处理的基体和涂层间的结合强度明显提高，并在阳极氧化电压为25 V 时达最大，为20.0 MPa。

2.1.4 HAP 做药物载体

在生物医学领域，纳米粒子可用作靶向组织或细胞的药物载体。Zhang 等[37]采用水热合成法合成介孔锶羟基磷灰石（SrHAP）纳米棒，并考察了它对布洛芬（Ibuprofen，IBU）的载药性能。其载药流程如下：在室温下将0.2 g SrHAP 样品添加到IBU 浓度为60 mg/mL 的30 mL 己烷溶液中，并在密封的小瓶中搅拌浸泡24 h，以防止己烷蒸发。然后将负载IBU 的SrHAP 样品通过离心分离，然后在60 ℃的真空中干燥24 h。接着在37 ℃下，将0.2 g IBU 样品在缓慢搅拌下浸入模拟体液（simulated body fluid，SBF）的释放介质中进行体外递送。研究结果显示：SrHAP 对IBU 的载药率可达32.9%左右，且负载IBU 的SrHAP 纳米棒递送系统3 h 后的药物释放量可达50.5%，12 h 后可达93.9%；最初3 h IBU的释放较快，可能是由IBU 的分子弱吸附在介孔SrHAP 纳米棒的外表面上引起的；剩下的IBU 释放较缓慢，可能是由于IBU 分子与SrHAP 表面之间的强相互作用。该项研究结果表明，通过水热法合成的SrHAP 对IBU 有很好的载药和缓释作用，可以作为潜在的纳米载药体系应用于疾病治疗。

此外，在作为骨科常见疾病治疗用的药物载体时，HAP 具有以下优势[38-39]：（1）生物性能对周围组织友好，无毒副作用；（2）独特的多孔结构以及较大的比表面积，这些优越的物理性能能够协助其黏附和传递多肽和疫苗等生物大分子；（3）物理性质稳定，能够作为稳定载体使用；（4）HAP 本身有抗肿瘤作用，在肿瘤治疗方面有广阔的应用前景。

2.2 环境功能材料

吸附是一种固体或液体表面对气体或溶质的吸着现象。HAP 由于具有独特的结构和性能，因此可作为吸附剂吸附工业废水中的重金属离子[40]。Jiménez 等[41]研究了HAP 在水溶液中吸附F−的行为，并研究了吸附溶液pH，吸附剂接触时间，F−浓度和吸附剂量对HAP 吸附行为的影响。研究结果表明，HAP 对F−的吸附在16 h 后达到平衡，并且对F−的最佳吸附环境的pH 范围为5.0～7.3。实验运用拟二级模型描述了动力学吸附过程，运用Freundlich 模型描述了吸附等温过程。这些结果表明该吸附行为是发生在异质材料上的化学吸附，使用碱性溶液可使F−部分解吸。金科[42]首次用HAP 吸附蚝油中的Pb2+，然后进行过滤和吸附实验。实验结果表明吸附率达到了98%以上，且蚝油中主要理化指标的含量并未发生太大变化，这表明HAP 在做吸附剂时，并不影响蚝油的品质，且无毒副作用。以上结果表明HAP 可作为环境友好型功能材料被广泛使用。

2.3 催化剂及催化剂载体

HAP 由于其自身特殊的性质，如表面酸碱可调性以及强离子交换性等，可作为催化剂或催化剂载体，具体应用于氧化反应、还原反应等。

Sugiyama 等[43-44]研究了HAP 作为催化剂在催化甲烷氧化反应时的性能表现，研究发现HAP能有效地作为催化剂催化该反应。其反应机制是CCl4的氯与HAP 反应抑制了CO 被进一步氧化成CO2。

唐海莲等[45]通过在TiO2和HAP 之间的界面区域中定位Au 纳米颗粒，合成了超稳定的负载Au 纳米颗粒的HAP 基催化剂。这种独特的配置使得Au 纳米颗粒由于金属—载体间的强相互作用而部分包封，并且暴露的部分为表面提供了活性位点。这种催化剂不仅表现出优异的性能，在模拟测试中也表现出优异的耐用性，表明负载了Au 纳米颗粒的HAP 基催化剂具有巨大的实际应用潜力。

Zouhair 等[46]通过在HAP 上负载不同含量的Pd 合成了Pd/HAP 催化剂，研究了该催化剂对CO的氧化作用。实验结果表明，与Pd 负载量为1%和2%的Pd/HAP 催化剂相比，Pd 负载量为0.5%的催化剂在CO 反应过程中表现出更高的还原性和氧迁移率，催化CO 氧化反应效果明显，这是由于Pd 负载量为0.5%的Pd/HAP 催化剂其表面的Pd 颗粒粒径较小，因而表现出更强的CO 吸附效果，此外，Pd/HAP 催化剂的性能也证明了HAP 作为催化剂载体，具有广大的应用前景。

3 结 论

HAP 的制备与应用对我国生物医学，重金属离子吸附和化学催化等相关领域意义重大，也是我国发展工业催化重要的组成部分。本文从HAP 的晶体结构和实验室常见制备工艺对HAP 进行综述，结合HAP 的主要性质，介绍HAP 在生物医学领域，环境功能以及催化领域的具体应用。作为应用较为广泛的生物医用材料之一，通过改进HAP 合成技术及制备方法从而改善其力学性能，有待进一步探索。HAP作催化剂载体与贵金属结合形成具有强相互作用的HAP 基催化剂，目前也得到了广泛的研究，结合HAP 基催化剂对CO 氧化反应的综合分析，逐步降低贵金属的负载量，从而降低未来实际应用中的成本。HAP 在应用中已表现出优异的性能，其卓越的生物相容性、良好的骨传导作用及优异的离子交换能力，必将随着时代的进步在生物医学，环境功能以及化学和工业催化领域发挥更大的作用。