2020年诺贝尔化学奖与生物演化

张田勘

2020年的诺贝尔化学奖授予美国的詹妮弗·杜德纳和法国的艾曼纽尔·卡彭特，以表彰她们发明基因修饰方法CRISPR-Cas9。这个奖与生物演化有关。从广义的生命现象看，CRISPR涉及生物的寄生、共生和生命的相互制约。从狭义而言，CRISPR与免疫和疾病息息相关，并能解释生物的免疫机理。

简单地说，CRISPR呈现的表象和本质完全可以说明，即便没有疫苗和药物，新冠肺炎及其他许多疾病也可以被人类的免疫机制战胜。当然，有药物和疫苗更好。

CRISPR称为规律成簇间隔短回文重复，是一类广泛分布于细菌和古细菌基因组中的重复结构。Cas是Caspase的简称，全称是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，是一组蛋白酶，Cas9是其中之一。此外，与CPISPR一起发挥功能的还有其他酶，如核酸酶蛋白Cpf1，因此也可称为CRISPR/Cas系统。

CRISPR在近一半细菌和所有的古细菌中都存在，是细菌对付噬菌体和病毒入侵的一种免疫手段。如同真核生物，如人类一样，细菌这类原核生物对付外来入侵者也有两大类免疫手段：天然免疫系统（非特异性免疫、固有免疫）和后天免疫系统（特异性免疫、获得性免疫或适应性免疫）。

细菌的天然免疫系统包括限制性修饰（R-M）系统、DNA干扰、毒素抗毒素系统等，是非特异性的防御措施;细菌的获得性免疫系统是高度特异性的防御手段，CRISPRCas系统就是典型代表。

当噬菌体感染细菌时，一些细菌会在靠近CRISPR序列前导区处插入一段和噬菌体序列一致的间区序列，相同的噬菌体再次感染细菌时，细菌的CRISPR-Cas相关基因产物利用类似RNA干扰的机制剪除入侵的噬菌体，以保护自身不被噬菌体吞噬。细菌的这种获得性免疫能力居于核酸之内，因此这种免疫力可以遗传。研究人员还发现，细菌体内还有另外10种未知的免疫防御系统，赋予细菌抗御外来生物入侵的强大能力。

相较于细菌，人类的免疫功能更为强大。人类基因在漫长的生命演化过程中积淀了很多对新冠病毒和其他病原体的防御机制，只是现在还不清楚而已。

幸运的是，研究人员正在发现人类极具潜力的免疫能力。瑞典卡罗林斯卡研究所和德国马克斯·普朗克进化人类学研究所的研究团队，最近在《自然》杂志发表文章指出，现代人约6万年前与生活在欧洲的尼安德特人婚配后，取代了后者的一种对疾病脆弱的基因。因此，大多数人即便在今天柒上新冠肺炎也不会发展到重症，从而避免了死亡风险。这种基因也可以称为新冠重症核心风险基因。

这个基因位于5号染色体上，有约5万个碱基对，是单倍型。由于智人与尼安德特人的杂交，今天现代人的基因组中还有1%～4%的尼安德特人基因成分。有新冠重症核心风险基因的病人需要呼吸机（人工通气）的概率，是没有这种基因的普通新冠肺炎病人的约5倍。

芸芸众生中，只有少数人携有新冠重症核心风险基因。他们更容易发展为呼吸衰竭，因此死亡的风险更高。对于大多数人来说，由于体内并没有保留新冠重症核心风险基因，即便感染新冠病毒，也不会恶化到呼吸衰竭和吸氧。统计表明，南亚人群中携带有新冠重症核心风险基因的占50%，欧洲人群约8%携带这种基因，美洲人群约4%携带这种基因。但在非洲和东亚人群中，几乎没有人携带这种基因。

因此，一般人即便患上新冠肺炎，也不太可能出现呼吸衰竭重症，再加上较好的医疗条件，大概率会完全康复。

不同生物之间展开的吞噬与反吞噬、入侵与反入侵的演化，从来都是双边或多边博弈，并最终形成一种势均力敌、平衡或制约的结果。新冠病毒入侵人体同样如此。传染病和免疫学家已经提出一种假说，新冠肺炎病毒或其他病毒从动物到人（一种宿主到另一种新宿主）的传播主要依循两种原则。一是病毒不太适应新的宿主（人），会减少毒性，对人的伤害不是很大，但可以长时间寄居在人体，维持较长的生命周期。二是病毒适应新的宿主（人），同样或变本加厉增加毒性，致人于死地，然后同归于尽。

新冠病毒是前者，狂犬病病毒是后者。现在，尽管新冠肺炎的全球病死率为2.5%左右，远比流感0.1%的病死率高，但相对于病死率达到60%～100%的鼠疫和狂犬病，新冠病毒导致的肺炎已经与令人讨厌但不构成重大威胁的流感病毒差不多。原因在于，新冠病毒如同威胁性并不是太大的流感病毒一样，有一个有限的通常是精简的基因编码，它能演化到对宿主的免疫系统采取逃避、攻击或劫持的策略。这种适应和妥协于宿主环境的特性，会改变病原体的表型和特点，因而可以获得永续发展，与人类共存亡。

疫情的发展表明，新冠病毒在变异，而且毒性在减小。早在2020年2月，欧美研究人员就发现了在欧洲和美洲流行的新冠病毒的变异体D614G，但没有发现这种变异体导致新冠肺炎重症的证据。后来，多个国家发现，新冠病毒变异体D614G正在广泛传播，但这些地区和国家的新冠肺炎死亡率在下降。这种吻合性显示，这可能是一种毒性减弱的新冠病毒变异体。

另一方面，与新冠病毒形成鲜明对比的狂犬病病毒的新研究，也间接证明了病毒入侵人体的两种策略中的另一种策略——与宿主同归于尽。英国研究人员在2020年11月17日出版的《美国科学院院刊》发表一篇荟革分析文章，表明狂犬病病毒感染人是一种亲缘关系较为疏远的传播，它比较适应人，会增强毒力致人死亡。这意味着狂犬病病毒跨物种到人身上后，会限制其进一步传播。绝大部分感染者会死亡，也就终止了狂犬病在人际之间的大范围传播。

不过，生物演化并非只是涉及病原体与人，还涉及病原体与其他生物（动植物）。前不久，丹麦计划捕杀1700万只水貂，原因是从2020年6月至今，丹麦已发现超过200人感染了与貂养殖场有关的新冠病毒，其中10余名患者感染了一种“独特”的变异新冠病毒。这意味着新冠病毒可能在养殖水貂体内发生变异，又回传给人类。此外，水貂身上的变异病毒可能会对未来新冠疫苗的有效性构成风险。

如果只考虑人和新冠病毒的演化，以及现在提高的医疗水平和将要问世的疫苗，對于新冠肺炎病情发展是可以乐观的。但是，如果还有其他中间宿主，如水貂作为病毒的演化和适应的转移环境，就需要全面评估新冠病毒的危害性了。