“用聪明的方法做事”

凯瑟琳?埃班 高天羽

一种品牌药无论生产过程多么复杂、多么困难，都一定有配方可循，比如，混合15分钟，造粒，喷雾，直至原料含水量达到4%，然后再混合30分钟。而生产仿制药却要求想出另外一套配方，速度最好更快，但要产生同样的结果。这种逆向工程是由有机合成研究员完成的。

其中拉吉夫·马立克就是一位佼佼者。他早年在印度旁遮普邦的几家实验室学习，拥有60多项逆向工程的专利。在印度最大制药公司兰伯西实验室工作的17年间，他一路升到了配方开发和法规事务主任的职位。

新配方产生的结果必须能经受监管者的检验和专利律师的非难。马立克的工作是解决令其他人无计可施的难题。他语速很快，神采飞扬，笑容温暖，有一头灰白的头发，常常“出口成脏”。

2003年马立克离开兰伯西时，正逢美国政府依靠印度公司为非洲生产低价药物。这带来了一个显著的变化：印度公司开始进入美国市场，美国公司也开始将业务扩展到印度，在这个充满活力的全球市场，马立克的特殊技能得到了重用。

离开兰伯西两年半之后，马立克成为矩阵实验室的首席运营官，这是一家位于海得拉巴的药企，由一位印度实业家创立。几个兰伯西的同事跟他一起去了。他们一起将矩阵实验室建设成了世界第二大药物有效成分生产商，公司特别专注于生产美国总统防艾计划支持购买的抗艾滋病药物。在矩阵实验室，马立克在一套新的生态系统中登上了顶端，而创造这套系统的，正是印度第二大药厂西普拉的优素福·哈米耶德博士，他对世界许下的承诺：印度公司能以低廉的价格大量生产有效药物，同时又遵循西方监管机构要求的所有良好生产规范。

至于印度公司如何才能实现这样的壮举，印度科学界的著名推广者拉古纳特·阿南特·马舍尔卡博士提出一个理论：因为高超的工程技艺和贫困的生活经验，印度的科学家们很擅长反思老旧的程序，并将之改造得更为高效。马舍尔卡博士说，这样的结果就是“甘地式的革新”：圣雄甘地的一条重要教诲就是，科学创造必须为公共利益服务。由于印度人资源极少，马舍尔卡认为，他们学会了“用聪明的方法做事”，以更低的成本为更多人创造更大的利益。

一些人仍把印度制药公司看作底栖动物，靠别人辛勤研究和创造中剩下的东西生存。但是马舍尔卡表示，“廉价”未必代表“低劣”，它往往意味着“更好”。

在矩阵实验室里，马立克的优异成果脱颖而出。没过多久，就有西方人来拜访了。

美国东部阿巴拉契亚山下的仿制药公司迈兰实验室是家彻头彻尾的美国企业。1961年，两个陆军老兵在西弗吉尼亚州白磺黄泉镇的一座废弃溜冰场里建立了它。它的公司以其独特气质闻名，它的创立者之一迈克·普斯卡尔说得很明白：“要么别做，要做就做对。”公司的总厂位于西弗吉尼亚州的摩根敦，占地22英亩，是世界上最大的药厂之一。由于其规模和重要性，美国药监局几乎随时有人到访。

工厂对技术员的要求是密切关注细节。员工在入职前要观看一段15分钟的录像（内容与制药无关），然后回答他们看见了什么：最先出现了什么？接着又出现了什么？在迈兰负责生产技术支持的前副总裁凯文·科拉尔表示：“在一个奉行良好生产规范的环境里，员工都必须按指示做事。只要有人犯错，就必须开展调查。”

任何一个负责任的制药商都要尽量降低风险。但是在2005年年底，迈兰的CEO罗伯特·考里却面临着一个超乎常规的局面：迈兰的市场份额正在被印度制药公司夺走，那些公司自己能生产有效成分，运营成本也极低。与他们相比，迈兰还要从中国和印度的供应商那里进口成分。迈兰在价格上不是他们的对手——除非和他们联手走向全球。

考里去找了迈兰的一家成分供应商——矩阵实验室。2007年1月，迈兰成为第一家收购印度上市公司的美国企业，迈兰拥有了全球平台。不过迈兰在这次收购中的最大收获也许还是拉吉夫·马立克本人，他开始出任迈兰的执行副总裁，负责全球技术运营。

在迈兰，马立克成为美国高管团队中的一员。在团队中，和考里平起平坐的是首席运营官希瑟·布雷施，她是西弗吉尼亚州民主党籍的州长乔·曼钦（现为资深美国参议员）的女儿。

公司里的印度人和美国人都喜欢说，矩阵和迈兰融合得天衣无缝。然而，两支团队毕竟还是有差别的，就像孕育他们的两个世界一样。在印度，仿制藥公司是明星企业，股价每有波动，商业报刊就会连篇累牍地报道。而在美国，仿制药公司就少有人知了。当马立克终于在匹兹堡的一个医生社区里住下时，他惊讶地发现：“谁也没听说过迈兰。”

不过，马立克的旧雇主和新东家之间还有一个重要差异，那就是对于品质的态度。从理论上说，所有为监管严格的市场生产药物的公司都要在一个成本、速度和品质构成的三角框架内运作。在这三者中，品质应该是一个固定点，对它的要求由法规设定。生产过程必须透明、可以重复、可以追查，不能有例外或者偏差。而仿制药的生产商承担着巨大压力，他们要降低成本、加快开发过程，以便第一个申请到许可证，因而面临着几个核心问题：生产成本可以砍到多低？在品质不受影响的前提下，生产过程又可以提高到多快？

一些业内人士说，要在美国这样监管严格的市场上遵循良好生产规范，成本会增加25%左右。这就会使公司面临艰难的抉择。如果你的客户想买4美分一支的疫苗，但你生产一支疫苗就要40美分呢？最核心的问题还是仿制药的商业模式本身。如果今天还是14美元一片的品牌药到明天就变成了4美分，你还怎么保持品质？马立克自己也承认，这种格局“不会鼓励你在保持生产品质上投资”。

在这样的冲突面前，公司文化就变得很重要了。马立克和他的团队是在兰伯西接受训练的。在那里，办公室墙上的海报鼓励员工在2015年实现在美国的销量达到10亿美元的目标。而现在他来到一个不同的文化面前。迈兰会议室里的海报强调的是：“你会发现品质在迈兰不仅是一句口号，更是人人关心的事业。”迈兰花了很大的力气维护其重品质、重透明的形象，以至于后来它在宾州的卡农斯堡建造了一座装着玻璃外墙的总部大楼，公司高管的名片也做成了半透明的。

在迈兰，马立克的工作一如既往：绕过实验室的重重障碍;迅速提交申请，保持申请不断;确保获得全世界最严格的监管机构的认可。只不过这些工作全是在一家美国公司装着玻璃外墙的总部中进行的，这家公司对于持续的监管早有准备，也早已习惯了。

患者往往认为，他们服用的仿制药和品牌药完全相同，部分原因是他们想象的是一个简单而友善的过程：在一种药物专利过期之后，品牌药公司就会交出配方，接着仿制药公司就会生产出同样的药物，但成本只有一个零头，因为它不必再在研究或营销上花钱了。但实际上，从着手开发仿制药的那一刻起，仿制药公司就开始了一场事关法律、科学和监管的战役，而且他们往往要在黑暗中作战。大多数时候，他们的产品进入市场时，得到的不是品牌药公司的帮助，而是阻挠。

美国药监局局长司各特·戈特利布曾恼怒地指出，品牌药公司常常诉诸“鬼把戏”和“欺骗策略”来拖住仿制药的竞争。他们会为自家的药物竖起一圈专利堡垒，有时还会为每一个生产步骤申请专利——就连缓释技术也不放过，如果有的话。他们可能对药物稍做修改，然后宣称那是一种新药，并在专利上增加几年，这种做法被称为“常青策略”。仿制药生产商需要品牌药的样品才能对它们做研究和分解，但是品牌药公司经常扣住样品不卖。2018年，美国药监局开始对被指控有过此类行为的公司下手，把它们的名字挂在网站上示众。

要想成功推出产品，仿制药公司就必须沿着这条障碍赛道反向行进。仿制药公司一旦锁定一种分子，公司的科学家也弄清了它在人体内发挥功效的原理，公司的律师便会开始调查它在法律上受到多大程度的保护。接下来的事就在实验室中进行：合成、开发药物的有效成分。单是这个过程就可能要经过几年的反复尝试。如果成功，成品仿制药还要采用和品牌药相同的剂型，如药丸、胶囊、药片或注射剂。制作剂型需要被称为“辅料”的额外原料，辅料可以和品牌药不同，但这同样可能惹上官司。

接着就是检测了。在实验室中，研究者通过体外检测复制体内的环境。比如在溶解检测中，药物被放进烧杯——杯中的东西模拟的就是胃部的环境，以观察药物如何在胃中分解。但最重要的检测都是在体内进行的，也就是在人身上检测药物。品牌药公司必须在数以千计的患者身上检测新药，才能证明它们的安全性和功效。而仿制药公司只要证明他们的药物能在人体内起到和品牌药类似的效果就行。

每个批次的药物都有差异。即使是在同一间实验室的相同条件下生产的品牌药，不同的批次生产出来的也有所不同。因此在1992年，美国药监局提出了一个复杂的统计学公式，将“生物等效性”定义为一个范围：仿制药在血液中的浓度不能低于品牌药浓度的80%，也不能高于它的125%。但这个公式还要求各公司对自家的检测设置90%置信区间，确保落在指定范围之外的样本不到20%，同时绝大多数样本都落在离创新产品更近的范围之内。

在做出有效成分、选定额外成分并开展主要的实验室以及临床试验之后，还要将配方转移到生产车间，看它能否以商业规模生产。

随着生产规模的扩大，生产过程也变得更难控制。只要有什么步骤可能出错，它就一定会出错。就算你在制药过程周围用现行良好生产规范筑起一座堡垒，仍会出现马立克喜欢说的“破烂事”。尽责的生产商会尽量杜绝旧的灾难，预防新的。但因为生产车间是由人操作的，系统总会发生故障，无论它们设计得多么完善。比如美国强生的一种抗癫痫药物，原本好好的，被公司放到木头托盘上后就出了问题，可能是托盘中的溶液渗进了药里。在迈兰位于摩根敦的工厂，一个实验室技术员给另一名技术员留了张便条，说他得去“搞一搞”设备上的软管，让它正常工作。如果当时有美国药监局的调查员看到这张便条，他会怀疑“搞一搞”指的不是一种原始的解决问题的方法，而是作假的手段，很可能就此让工厂关闭。

要消除这样的变数，唯一的办法就是让工厂严格遵守良好生产规范，并对每一个制药步骤进行实时记录。由此生成的数据可以作為蓝图，用来发现并修正不可避免的错误，这也是美国药监局的调查员会仔细检查的过程。公司在自我检查的时候有多彻底，多仔细？正如马立克所说，公司的目标是在解决问题的同时“杜绝它再次发生”。

面对这些难题时，马立克证明了自己不仅是一位配方奇才，还很擅长重塑自身。在迈兰，他很快升到了首席运营官的位子。布雷施则顺势成为CEO，考里也升上了执行董事长的位子。马立克负责的印度业务不断扩张，印度很快会拥有公司40家全球工厂中的25家以及3万名员工中超过半数的人。

从许多方面看，马立克都在迈兰掀起了一阵旋风。他将公司的发展方向转向印度，并在摩根敦与海得拉巴的研发团队之间创造了竞争关系。在不到3年的时间里，迈兰向美国药监局提交的新药申请就增长了两倍，获批的申请也翻了一番。但马立克也特意强调了品质的重要性，并以典型的方式为员工作了总结：“如果你们在品质上开了小差，我们是不会容忍这种破事发生的。”

他的快速升迁似乎证明，他已经用聪明才智熟练地平衡了成本、品质和速度之间的张力，就像创新专家马舍尔卡所说的那样。不过马舍尔卡也点出了一个重要的区别：在印度，不能把“聪明”的做事方法和印度人所谓的“随机应变”相混淆，后者指的是通过伦理上可疑的捷径，以最快的速度达成向往的目标。这个词的言下之意是牺牲品质，这是应该完全“摒弃”的做法。

但是在迈兰，马立克及其团队每一次提交配方都能赶上最后期限，有些员工就开始怀疑甘地式的创新是不是公司成功的唯一原因了。

（摘自民主与建设出版社《仿制药的真相》）