培美曲塞二钠和顺铂联合盐酸埃克替尼治疗肺癌的临床疗效及其对免疫功能的影响

苏霁清

肺癌是一种起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，具有较高的发病率，无传染性，但是具有家族聚集性和遗传易感性［1］。肺癌病因尚不明确，与吸烟、空气污染、饮食、遗传、肺部病史、电离辐射以及职业暴露等因素相关。该病起病比较隐匿，且发病早期症状不明显或无症状，随着病情进展，出现明显的咳嗽、痰中带血、胸痛等表现，常在健康体检或者其他疾病诊疗过程中被发现，发现时已经进入中晚期，错过最佳手术治疗时机［2］。有研究表明，在对中晚期肺癌患者进行治疗时，化疗是较理想的方案，但是受到病情、患者体质等因素的影响，化疗的效果有限，且长期化疗容易出现药物毒副作用，引起恶心呕吐、脱发、皮疹等［3］。近些年，随着我国临床医疗技术水平的不断提高，治疗肺癌的手段越来越多，在对患者进行化疗治疗的基础上，开始广泛使用小分子靶向抗癌药，例如盐酸埃克替尼，在晚期非小细胞肺癌的二线治疗中具有明显作用，与化疗联合使用可提高整体的治疗效果，增强化疗药物药效［4］。目前有关盐酸埃克替尼与化疗药物在肺癌治疗中联合应用的研究较少。本研究旨在探讨培美曲塞二钠和顺铂联合盐酸埃克替尼治疗肺癌的临床疗效及其对免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）经病理检查确诊为肺癌，且进入中晚期；（2）患者对研究知情，自愿接受相关治疗方案，且签署知情同意书；（3）预计生存期＞6 个月。排除标准：（1）发生癌细胞转移、扩散，合并其他恶性肿瘤；（2）对治疗药物过敏；（3）精神疾病患者；（4）不配合研究者；（5）研究期间退出，或者治疗后死亡。

1.2 一般资料 选取南华大学附属长沙中心医院2019 年1月—2021 年1 月收治的肺癌患者84 例，根据治疗方案不同分为对照组与试验组，每组42例。对照组中男性22例，女性20例；年龄27～74 岁，平均（53.2±4.2）岁；肿瘤类型：腺癌21 例，鳞癌21 例；癌症分期：Ⅲ期31 例，Ⅳ期11 例。试验组中男性23 例，女性19 例；年龄26～75 岁，平均（54.0±4.1）岁；肿瘤类型：腺癌19 例、鳞癌23 例；癌症分期：Ⅲ期29 例、Ⅳ期13 例。2 组性别比例、年龄、肿瘤类型、癌症分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准同意。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组患者采用培美曲塞联合顺铂治疗。治疗前向患者详细说明病情，告知其化疗的作用、预期效果、注意事项、毒副作用，并向患者做好解释工作。治疗前7 d，给予患者维生素B12肌内注射，治疗开始后改为每3 个周期注射1 次，1 000 μg/次。治疗开始后，患者予以注射用培美曲塞二钠（生产厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672，规格：0.2 g/支），按照500 mg/m2标准计算用药剂量，严格按照静脉滴注溶液配制说明进行溶液配制，静脉滴注，滴注10 min。治疗开始后7 d 内最少对患者使用5 次叶酸，350～1000 μg/d，并延续整个治疗周期，直到最后一次使用注射用培美曲塞二钠后的21 d 停止服用。顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字H37021362，规格：6 ml ∶30 mg）在培美曲塞二钠滴注完成后30 min 开始滴注。顺铂使用前24 h内需要充分水化，且水化时间超过2 h，即将5%葡萄糖溶液与1/5 的0.9%氯化钠溶液对患者进行静脉输入2 L，且在水化最后30 min 或者完成水化后，静脉滴注375 ml 的10%甘露醇注射液。按照50～100 mg/m2标准计算顺铂注射液用量，与0.9%氯化钠静脉滴注液1 L 混合后，对患者进行静脉滴注1～2 h。同时，在培美曲塞给药前1 d、当天、给药后1 d，连续口服地塞米松4 mg，2 次/d。以21 d 为1 个治疗周期，连续治疗2 个周期。

1.3.2 试验组 试验组患者在对照组基础上联合盐酸埃克替尼治疗，其中培美曲塞二钠、顺铂用法用量同对照组，盐酸埃克替尼片（生产厂家：贝达药业股份有限公司，国药准字H20110061，规格：125 mg）初次剂量为125 mg/次，3 次/d，口服，可与食物同服，也可空腹用药，以21 d 为1 个治疗周期，连续治疗2 个周期。

1.4 观察指标（1）比较2 组近期临床疗效，其判定标准［5］：癌症病灶完全消失，且持续3 个月未复发视为完全缓解（CR）；癌症病灶体积与用药前比较缩小超过50%视为部分缓解（PR）；癌症病灶体积与用药前比较缩小25%～50%，且未出现新病灶视为稳定（SD）；癌症病灶体积与用药前比较缩小不足25%，且出现新病灶视为进展（PD）。治疗总有效率=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。（2）比较2 组治疗前后免疫功能指标（CD4+细胞分数、CD8+细胞分数及CD4+/CD8+细胞比值）。采集患者早晨空腹状况下的静脉血3～5 ml，利用流式细胞仪进行自动化检测。（3）比较2组治疗前后肿瘤标志物〔包括血管内皮生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、细胞角质蛋白19 片段（CYFRA21-1）〕。采集患者晨起空腹肘静脉血5 ml，静置于恒温水浴箱1 h，3 000 r/min 离心操作5 min，在-20 ℃下取上清液送检，采用酶联免疫吸附法检测。（4）观察2 组毒副作用发生情况，毒副作用有恶心呕吐、脱发、皮疹等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 试验组治疗总有效率为88.10%，高于对照组的69.05%，差异有统计学意义（χ2=4.525，P＜0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 免疫功能指标 治疗前2 组CD4+细胞分数、CD8+细胞分数及CD4+/CD8+细胞比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组CD4+细胞分数、CD8+细胞分数及CD4+/CD8+细胞比值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后CD4+细胞分数、CD8+细胞分数及CD4+/CD8+细胞比值比较（）

表2 2 组治疗前后CD4+细胞分数、CD8+细胞分数及CD4+/CD8+细胞比值比较（）

2.3 肿瘤标志物 治疗前2 组VEGF、CEA、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后肿瘤标志物比较（）

表3 2 组治疗前后肿瘤标志物比较（）

2.4 毒副作用 2 组毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.212，P＞0.05）。见表4。

表4 2 组毒副作用发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

肺癌是全球性恶性肿瘤，发病率较高。有关数据显示，男性罹患肺癌的概率比女性高，分析原因与患者吸烟以及从事高污染工作、电离辐射有关［6］。另有研究指出，近些年随着我国环境污染日益加重，机动车数量呈倍数增长，空气质量越来越差，加上人口老龄化程度加剧，肺功能随着年龄的增长而下降，从而导致肺癌临床发病率持续上升［7］。肺癌起病隐匿，早期无明显症状，或者症状轻微，加上患者多数不具备专业的医学知识，对于肺癌疾病相关症状的认识不够，容易忽略早期症状，且人们健康体检意识不足，使得肺癌被发现时多数发展至中晚期，手术治疗效果有限，增加治疗难度。中晚期肺癌的临床治疗通常首选化疗方案，采用顺铂、培美曲塞等药物，可获得一定治疗效果，改善患者疾病症状，延长生存时间。

郭娜等［8］研究表明，对肺癌患者进行化疗的基础上，联合靶向药物，可提高疗效。顺铂是目前临床用于癌症化疗的常规药物，适用于肺癌、卵巢癌等，可以单药使用或者与其他药物合用，其抗癌药理学机制是可与DNA 产生链内式链间交联，有效抑制DNA 的合成，同时也可抑制蛋白质与RNA 合成，促使癌细胞凋亡。该药物通过静脉注射给药，可以被人体快速吸收，t1/2在2 d 以上。用药前需要对患者进行充分水化，提高尿排出量，从而降低肾毒性。培美曲塞属于抗叶酸制剂，可以通过破坏细胞内叶酸依赖性正常代谢过程，对细胞复制进行抑制，抑制肿瘤生长。用药前需补充维生素B12，同时要在治疗期间持续使用叶酸，目的是减少毒性反应。使用地塞米松等皮质类固醇药物，可降低皮疹发生率。盐酸埃克替尼属于选择性表皮生长因子受体，使得肿瘤生长速度放慢，与化疗药物发挥协同作用，提高化疗效果，为化疗治疗争取更多的时间，促进肿瘤细胞凋亡［9］。黄亮［10］研究显示，与单纯使用培美曲塞治疗相比，培美曲塞联合盐酸埃克替尼治疗可改善患者免疫功能，提高疗效。

本研究结果显示，试验组治疗总有效率高于对照组，说明在培美曲塞二钠和顺铂的基础上，增加盐酸埃克替尼可提高肺癌治疗效果，抑制肿瘤生长。本研究结果显示，治疗后试验组CD4+细胞分数、CD8+细胞分数及CD4+/CD8+细胞比值高于对照组，VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平低于对照组，表明培美曲塞二钠和顺铂联合盐酸埃克替尼可改善肺癌患者免疫功能，降低肿瘤标志物水平。本研究中2 组毒副作用发生率间无差异，表明对肺癌进行培美曲塞药物化疗的过程中，加用盐酸艾克替尼不会明显提高毒副作用发生率。

综上所述，培美曲塞二钠和顺铂联合盐酸埃克替尼治疗肺癌的临床疗效确切，可有效降低肿瘤标志物水平，改善患者免疫功能，且用药安全性较高，值得临床推广应用。