生物可吸收支架研究进展

刘洪伟，杨涵，吴娟洁，徐良

深圳市药品检验研究院（深圳市医疗器械检测中心），深圳市医疗器械产品检测公共服务平台，广东 深圳 518057

引言

冠心病是一种威胁人类生命健康的重要疾病，在美国等很多发达国家冠心病甚至排在死亡原因榜首，我国冠心病的患病率和死亡率也在不断攀升，冠心病是由于冠脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞从而引起心肌缺血缺氧而坏死的一种疾病，因此寻求解决这一问题的方法至关重要。

从1977年经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA）的应用标志着冠状动脉介入治疗进入第一次技术革命[1]。随后冠状动脉介入治疗相继进入三次技术革命，依次为裸金属支架（Bare Mental Stent，BMS）、药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）和生物可吸收支架（Bioresorbable Stent，BRS）[2-5]。BRS主要包括生物可吸收聚合物支架和生物可吸收金属支架，BRS虽然也存在一些不足，但解决了其他支架一些不容忽视的问题，如支架内狭窄和晚期形成血栓等，该领域已成为现今研究的热点。

1986年，Sigwart[3]完成了世界上首例冠状动脉支架置入，BRS的研究也在之后开始进行，美国雅培公司的Absorb BVS是第一代BRS的代表。首款国产冠脉支架系统于2000年上市，从此打破国外产品对国内市场的垄断局面，支架植入的手术费用大幅下降，无数心血管病患者受益。而首款国产可吸收冠脉支架于2019年推出，这意味着中国企业在冠脉支架领域的技术能力已引领全球。从此国内介入治疗进入“完全可降解支架时代”。从追随到引领，中国用了19年。

1 生物可吸收聚合物支架

生物可吸收聚合物支架所用的材料大多数是高分子材料，比如天然可降解高分子和合成可降解高分子等。由于人体内存在的乳酸单体都是左旋结构，所以从生物兼容性的角度出发，生物可吸收聚合物支架一般选择左旋聚乳酸作为材料。日本Kyoto医药公司生产的Igaki-Tamai支架是第一个应用在人体的可吸收支架，它由左旋聚乳酸构成[6]；已在欧洲统一认证且上市的一款生物可吸收聚合物支架是Absorb支架，应用较多，它的支架框架就是左旋多聚乳糖[7]，ABSORB Cohort A的临床随访研究结果显示支架植入后6个月到5年内没有新发生的主要不良心脏事件[8]。ABSORB Ⅲ试验的随访结果表明BRS植入小血管可能会增加不良事件的风险，所以要避免小血管的植入[9]。除此之外，还有一些其他生物可降解聚合物支架，如ReZolveBRS、聚乙醇酸支架和IDEAL多聚酐酯水杨酸支架等。2015年，国内自主研发出了可吸收聚乳酸Xinsorb支架被推出[10]。次年，该支架系统临床试验启动以验证该支架的安全性和有效性。乐普医疗生产的NeoVas支架在2019年2月成为国内第一个获批的生物可降解支架，支架使用的药物为雷帕霉素（15.3 μg/mm），平台使用的是聚左旋乳酸（Poly (L-lactic acid)，PLLA）材料，涂层载体则为外消旋聚乳酸（Poly DL Lactide，PDLLA）材料[11]，降低了临床上支架产生血栓的概率，在临床使用中仍要注意遵守严格的操作技术，并且避免在小血管中置入。微创医疗生产的Firesorb支架产品壁厚仅仅为100 μm，该产品通过单面涂层的设计来降低药物剂量，从而提高药物的利用率，避免药物在体内长期大量残留。2020年3月，华安生物科技的生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架获批，该产品最终降解产物为水和二氧化碳，从而减少晚期产生血栓的风险，减少异物炎症反应，靶病变血管的正常生理功能也能得到部分恢复和改善。现今全球从事BRS研究的公司总共有50多家，中国企业约占1/3，国内研究可吸收聚合物支架的主要材料，见表1。

表1 国内可吸收聚合物支架主要材料

虽然和其他永久性支架相比，生物可吸收聚合物支架已经降低了血管内再狭窄的比例，同时炎症程度也在降低，但是聚合物高分子材料由于X射线能够穿透，所以在植入操作过程中不易观察和定位，为了解决这一问题就需要在材料中混合显影剂或者在支架结构上加入金属显影点，让支架加工过程更加复杂。另外可吸收聚合物支架最大的不足是其机械特性。可吸收聚合物支架容易产生弹性回缩，并对其在小血管中的应用有一定的限制。如果想要达到金属支架的支撑力大小就必须牺牲支架丝的厚度，但这样又会引入新的问题：血流受阻和内皮化延迟[12]。于是具有裸金属相当支撑力的生物可吸收金属支架产生，可吸收金属支架同样具有良好的生物相容性，这样既能有效降低血管再狭窄率也能解决可吸收聚合物支架的机械特性问题[13]。

2 生物可吸收金属支架

理想的生物可吸收金属支架应该具有与BMS相当的支撑力以及良好的生物相容性，体积较小，可视性好以及可操作性良好，在临床上一般要求支架至少能够提供六个月的支撑[14]，如果支架过早降解，病变的血管还没修复；降解太慢的话又会增加炎症发生的概率，目前研究最多的金属材料为镁（镁基合金）、铁（铁基合金）和锌（锌基合金）。

2.1 生物可吸收镁合金支架

镁是人体必需的元素之一，一个成人每天需要的镁为250 mg，镁合金支架降解产生的镁远小于人体所需要的量，故支架降解产生的镁不会对人体产生不良的影响。2003年，Heublein等[15]首次在猪模型冠脉中植入可吸收镁合金支架进行研究，选择内含2%铝，1%稀有金属的镁合金AE21作为可吸收材料，实验过程中没有发现血栓，有轻微炎症；BIOTRONIK公司的PROGRESS-AMS为首次生物可吸收镁合金支架的人冠状动脉内临床研究，植入后四个月未出现支架内血栓，急性心肌梗死等问题[16]，但由于降解过快，血管内膜会发生明显增生，导致病变处管腔丢失，容易引起血管再狭窄。为了解决这一问题，BIOTRONIK公司改进镁基合金成分配比、支架物理结构以及增加药物涂层，随后推出了DREAMS-1G和DREAMS-2G支架，AMS支架出现的问题得到明显改善[17-18]，2016年2月DREAMS-2G支架成为首个取得CE认证的可吸收金属支架并在欧洲上市销售。2009年中国科学院金属研究所和中国医科大学第一附属医院合作研制出“可降解镁合金心血管支架”，植入动物体内研究发现随着血管重塑完成，支架在体内完全降解；上海交通大学自主研发的JDBM镁基合金支架[19]和郑州大学自主研发的MgZnYNd镁基合金支架[20]局限于动物实验中，证实了镁合金作为可吸收金属支架材料的有效性和安全性，但其临床有效性还需进一步研究与验证。

2.2 生物可吸收铁基支架

铁是人体参与新陈代谢的重要元素，具有很好的机械性能，与体内铁元素的量相比支架内的铁含量不会产生系统毒性，同样被认为是可吸收的安全金属材料。2001年，由Armno铁（铁＞99.8%）制成了第一个生物可吸收铁支架，植入新西兰兔降主动脉血管内，研究发现炎症和增生现象均不明显[21]，该研究初步证实了可吸收铁支架的发展前景。纯铁降解速度较慢，且纯铁极易受到磁场的影响，在外界磁场的影响下血管中的纯铁支架可能会产生移位[22]，同时植入纯铁支架的患者在支架未完全降解前不能进行核磁共振的成像检查，容易产生严重后果，故生物可吸收铁合金支架成为主要的研究方向。加拿大拉瓦尔大学Hermawan等[23]研究发现铁锰合金的降解速度为纯铁的两倍；利用离子渗氮技术对纯铁支架进行整体改性也能提高其降解速度[24]。广东省人民医院心儿科将生物可吸收铁基支架植入猪的肺动脉中，了解支架血管的支撑效能，吸收降解情况等，在整个随访过程中未出现毒副作用和严重不良事件，说明可吸收铁基支架在儿童先天性心脏病大血管病变的治疗具有应用可行性[25]。先健科技设计的铁基可吸收支架（Iron-Based Bioresorbable Scaff old，IBS）是目前全球唯一一款使用铁作为材料的全降解血管支架，该支架梁的厚度仅为70 μm，厚度虽小但其强度大于钴铬合金，同时其降解时间也大大缩短，证实了IBS植入小型猪冠状动脉模型中的短期安全性和有效性[26-27]，其长期的临床安全性和有效性仍需继续进行研究与评估。

2.3 生物可吸收锌基支架

在支架的研究发展中仍有一些学者对可吸收镁合金支架存在的问题表示担忧，支架降解速度过快，可能会导致病变血管不能完全恢复和改善；且其降解过程中释放的氢气可能会造成细胞毒性；可吸收铁基支架降解产物代谢慢同样也会影响血管功能的恢复；于是2013年提出了可吸收锌合金支架的概念。锌和镁、铁一样都是人体必需的微量元素，锌的毒性较低，纯锌较软，但锌合金能满足可吸收支架所需的延展性，强度和耐腐蚀性等。Bowen等[28-29]为了验证锌作为可吸收金属支架材料的可行性，将99.99%的高纯度锌丝植入大鼠动脉腔内，金属丝表面少量血栓，管腔畅通。Yang等[30]将纯锌支架植入兔主动脉中进行实验，发现其径向支撑力不足。为了改善纯锌支架的机械性能，Zhao等[31]制备了锌基锂合金支架系列；Wang等[32]制备了锌基铜铝支架系列，径向支撑力，降解速率等问题都得到了改善，但其生物安全性还有待进一步研究验证。

3 可吸收支架技术发展情况

目前，主流的冠脉支架系统基本组成包括支架平台、支架输送系统和药物涂层（药物和载药涂层）三部分[33]（图1）。

图1 药物洗脱支架组成

虽然DES多次更新换代，逐步完善其性能，其安全性和有效性逐渐提升，但是仍不可避免出现晚期安全性问题，例如晚期支架血栓、炎症等。人们希望有一种冠脉支架，既具有DES一样的低再狭窄率，又具有较好的远期安全性。故选用可降解材料替换永久支架平台材料的BRS应运而生，解决冠脉支架晚期安全性问题。

目前市场上的主流BRS研究主要使用可降解聚合物和可降解金属材料。其中常用可降解聚合物材料为PLLA、PDLLA、聚己内酯和聚已交酯及其共聚物等，这几种材料均已获得美国FDA认证，可植入人体。常用可降解金属材料为镁基、铁基和锌基等合金。镁基合金BRS的研究大多围绕AZ31、WE43等商用镁合金，而商用镁合金的设计初衷是结构材料，其成分中含有Al和/或复杂稀土成分，存在一定安全性风险。铁基合金BRS则通过高纯铁中渗入＜0.05 w.t.%的氮将其力学性能提高到与目前主流永久支架相当的水平。可降解锌基合金的研究仍处于初步阶段，有研究反馈锌基铜铝合金和锌基锂合金物理化学性能较好[31-32]。

可降解涂层技术，即冠脉支架的载药涂层（如PLGA，PLLA等）在完成药物缓释的使命后，逐渐降解并被人体吸收，避免引发不可降解涂层导致的晚期安全性问题[34]。全球可吸收支架研究现状，见表2。

表2 可吸收支架研究现状对比

4 总结

目前生物可吸收支架在临床领域得到广泛应用，我国作为世界植入治疗的最大市场，积极赶上国际技术尖端对于未来中国的植入医疗是大有裨益的。虽然可吸收支架虽然较其他类型支架解决了一些问题，但仍存在很多不足，任何新生事物的发展都是一个长期的过程，随着材料的不断改进，制备工艺、介入操作的不断优化，可吸收生物支架技术会更加成熟，从药物涂层技术来看，降低药量，提高药物利用率，采用单面涂层技术、促内皮化技术、可降解涂层或无涂层等技术，降低支架再狭窄，促进内皮修复，也是未来药物支架发展的重要方向。

另外，未来可降解植入材料发展空间广阔，在临床需求以及新技术的推动下，大量基于可降解材料的新产品被研发出来并推向市场，这使可降解植入器械的监管也面临着更大的挑战。进一步加强相关产品监管和检测机构的技术能力，更加有效科学地对各种可降解材料植入器械进行监管，这也是国际上类似监管机构附属实验室的发展方向和未来目标。