COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平与肺功能及生活质量的相关性研究

冯 力，苏 然

陕西省西安市北方医院，陕西西安 710043

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征为气流持续性、渐进性受限，临床表现为咳、痰、喘等症状，病情呈进行性发展，发病与吸入的有害颗粒及气体成分有一定的关联[1]。COPD是人类第三大致死因素，被公认为一种全身性疾病，可累及多个系统，病情严重时可影响患者的生活质量及营养状况[2]。COPD的发病机制十分复杂，虽然近年来对其相关的病因和发病机制等有更深入的研究，但发病机制尚未完全明确，通常认为它与炎症、氧化应激反应有着密切的关系。此外，COPD可能还与温度骤变、自主神经功能紊乱以及患者的营养状态等有关[3]。8-异前列腺素(8-isoprostane)是一种花生四烯酸的氧化产物，参与氧化应激与炎性反应，是反映机体氧化应激反应和炎性反应的敏感指标[4]，广泛用于COPD、哮喘和急性肺损伤等疾病发病机制的研究中。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是组织在缺氧条件下产生的一种核转录因子，在调节氧平衡中起了重要作用[5]。有研究显示，在哮喘和COPD等呼吸系统疾病中，HIF-1α参与炎性反应，促进炎症介质释放并可导致气道重构[6]。肺表面活性蛋白D(SP-D)对多种炎症细胞有调节作用，参与机体炎性反应和免疫调节过程，且SP-D水平可反映气道阻塞严重程度[7]。基于COPD是一种累及气道和肺组织的慢性疾病，严重影响了患者的生活质量，并且目前国内外关于8-isoprostane、HIF-1α及SP-D在COPD发病中的研究甚少，本研究主要探讨了COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平与肺功能及生活质量的相关性，以期为COPD治疗和病情评估提供新线索。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年3—8月在本院呼吸内科诊断为COPD的患者64例(COPD组)。纳入的患者需符合以下条件：(1)COPD的诊断依据中华医学会呼吸病学分会2013年修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中相关标准[8]；(2)症状表现为慢性咳嗽、咳痰或呼吸困难；(3)有吸烟、粉尘等危险因素接触史；(4)经吸入支气管扩张剂后测定的肺功能需达到第1秒用力呼气容积与肺活量的比值(FEV1/FVC)<70%(表明气流不可逆受限)；(5)胸部CT或X线片提示肺充气过度。排除标准：(1)半年内有激素使用史的COPD患者；(2)合并其他肺部疾病患者；(3)合并神经系统疾病、糖尿病、肝炎及自身免疫性疾病等会引起COPD加重的患者。根据患者的不同症状，分为COPD稳定期组30例，COPD加重期组34例。COPD稳定期定义为患者呼吸系统症状稳定，日常用药后患者咳嗽、咳痰或呼吸困难等症状减轻。COPD加重期表现为患者短期内喘息加重，咳嗽、咳痰剧烈，痰量逐渐增多且呈脓性，有时会伴发热等表现，症状呈进行性加重，并需要调整用药。选取同期健康受试者30例为对照组，对照组研究对象在3个月内无呼吸道感染史，入选时无呼吸道症状。COPD加重期组中男18例，女16例；平均年龄(63.32±9.24)岁；病程(11.26±3.45)年。COPD稳定期组中男13例，女17例；平均年龄(62.56±9.02)岁；病程(10.82±3.68)年。对照组中男14例，女16例；平均年龄(61.62±8.82)岁。3组研究对象在性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究在开展前已获得本院伦理委员会同意，并且所有研究对象均自愿参与。

1.2方法

1.2.1肺功能、动脉血氧分压(PaO2)及二氧化碳分压(PaCO2)的测定 参与本研究的所有研究对象需进行肺功能检查：研究对象坐于肺功能仪(德国EJAGER公司)前，吸入支气管扩张剂，在肺功能技师的指导下，缓慢将肺内的气体一次性呼出，直至呼不出气为止。反复测定3次，读取第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%pred)及FEV1/FVC。使用ABL800血气分析仪检测PaO2、PaCO2。

1.2.2血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平的检测 所有研究对象均抽取空腹静脉血5 mL，室温静置30 min后3 000 r/min离心10 min。分离血清后采用ELISA试剂盒(上海宏叶生物科技有限公司)进行8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平的检测。

1.2.3生活质量的评估 采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)从呼吸困难问题、对呼吸困难的描述及无法进行的活动3个维度评价各研究对象的生活质量。采用1～5分五级评分法，总分0～100分，得分越高，对生活的负面影响越大[9]。

2 结 果

2.1COPD组与对照组的肺功能、血气分析指标及生活质量比较 COPD组患者FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2均明显低于对照组(P<0.05)，PaCO2和SGRQ评分明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2不同严重程度COPD患者与对照者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平比较 COPD加重期组患者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平明显高于COPD稳定期组、对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平与肺功能、血气分析指标及SGRQ评分的相关性 COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平与FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈负相关(P<0.05)，与SGRQ评分呈正相关(P<0.05)，与PaCO2无相关性(P>0.05)。见表3。

表1 COPD组与对照组的肺功能、血气分析指标及生活质量比较

表2 不同严重程度COPD患者与对照者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平比较

表3 COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平与肺功能、血气分析指标及SGRQ评分的相关性分析

2.4COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平间的相关性 COPD患者血清8-isoprostane水平与HIF-1α呈正相关(r=0.620,P<0.05)，与SP-D呈正相关(r=0.759,P<0.05)，HIF-1α水平与SP-D呈正相关(r=0.529,P<0.05)。

3 讨 论

COPD是一种严重危害人类健康的常见呼吸系统疾病，其发病机制复杂，通常认为炎症、氧化应激反应在COPD发病中起主要作用。肺功能检测是诊断COPD的重要手段，SGRQ评分反映了COPD患者的生活质量。本文主要探讨COPD患者血清炎症因子、氧化应激相关因子与肺功能及生活质量的关系，以期为患者的病情评估及治疗提供新的线索。本研究显示，COPD组患者FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2均明显低于对照组(P<0.05)，PaCO2和SGRQ评分明显高于对照组(P<0.05)。以上肺功能、血气分析指标结果符合COPD患者的肺功能特征，而SGRQ评分结果也说明COPD患者的生活质量降低。

8-isoprostane是氧化应激反应中不可或缺的异前列腺素之一，参与花生四烯酸脂质过氧化过程，显示了氧化应激反应的进程[10]。有研究发现，8-isoprostane在血小板和血管平滑肌中可放大去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ的收缩作用，引起气道非特异性反应[11]。有研究报道，在Ⅰ型糖尿病患者中，8-isoprostane通过增加对气管收缩物的敏感性，参与氧化应激过程从而引起气道高反应[12]。还有研究表明，8-isoprostane促进β2整联蛋白介导人类粒细胞的黏附作用来直接加重肺部的炎性反应[13]。本研究结果显示，COPD加重期患者血清8-isoprostane水平明显高于COPD稳定期患者、对照者(P<0.05)。这说明在COPD患者中存在氧化应激反应，但在COPD加重期氧化应激反应更加剧烈，带来的损伤也更重，也说明氧化应激损伤在COPD发病及发展中起着重要的作用。本研究结果还显示，COPD患者血清8-isoprostane水平与FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈负相关(P<0.05)，与SGRQ评分呈正相关(P<0.05)。这说明8-isoprostane水平越高，患者肺功能越差，生活质量越差。

缺氧是COPD发生、发展中的重要病理基础。HIF-1α是一种缺氧调控核转录因子，参与氧化应激反应、炎性反应，导致COPD快速进展，并使机体适应缺氧环境[14-16]。本研究结果显示，COPD加重期患者血清HIF-1α水平明显高于COPD稳定期患者、对照者(P<0.05)。这说明随着COPD症状的加重，患者缺氧情况加重，HIF-1α水平明显升高。其中可能的原因为缺氧时HIF-1α表达增高，调控下游相关基因表达，使舒缩血管物质失衡，导致收缩血管物质占据优势，进而引起肺血管持续收缩，出现缺血性肺动脉高压、呼吸衰竭等症状[17-18]，而随着缺氧加重，肺动脉高压及呼吸衰竭等症状更加严重。COPD患者血清HIF-1α水平与FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈负相关(P<0.05)，与SGRQ评分呈正相关(P<0.05)。这说明HIF-1α水平越高，患者肺功能越差，生活质量越差，HIF-1α可在一定程度上反映不同时期COPD患者的肺功能及生活质量。

SP-D是最近在COPD中研究较多的一种肺表面活性蛋白，它主要参与炎性反应、氧化应激反应和细胞凋亡等过程。COPD患者的肺血管壁通透性增加,SP-D与连接不紧密的肺表面磷脂分离,通过肺气-血屏障进入血液循环,使血液SP-D水平增加[16]。本研究结果显示，COPD加重期患者血清SP-D水平均明显高于COPD稳定期患者、对照者(P<0.05)。其中可能的机制：COPD加重期患者在缺氧状态下，血氧饱和度逐渐降低导致Ⅱ型肺泡细胞损伤，在氧化应激反应及慢性炎症的作用下，肺泡毛细血管渗透性进一步增加，导致外周循环血液SP-D水平增加[19-20]。本研究发现，COPD患者血清SP-D水平与FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈负相关(P<0.05)，与SGRQ评分呈正相关(P<0.05)。这说明SP-D也可以反映患者的肺功能及生活质量。

本研究结果显示，COPD患者血清8-isoprostane水平与HIF-1α呈正相关(P<0.05)，与SP-D呈正相关(P<0.05)，HIF-1α水平与SP-D呈正相关(P<0.05)。这说明8-isoprostane、HIF-1α和SP-D可协同提示COPD患者肺功能以及生活质量，即三者水平升高，提示COPD患者肺功能受损，生活质量下降。

综上所述，8-isoprostane、HIF-1α和SP-D参与COPD的氧化应激过程，随着COPD病情的加重，8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平也随之升高，并在一定程度上协同反映COPD患者的肺功能状况及生活质量。检测8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平可为判断COPD患者病情提供参考。