血清GDF-15和CXCL12检测在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期的应用价值*

郭 丽，纪 红△，邹外龙，严之红

航天中心医院：1.老年医学二科；2.呼吸科，北京 100049

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的呼吸道疾病，发病率和病死率呈上升趋势，已成为全球第三大死亡原因[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是COPD进展的重要阶段，患者肺功能迅速下降，易诱发呼吸衰竭、心力衰竭等，影响患者的预后[3]。研究表明，COPD的发病与炎症介质参与的气道炎性反应有关[4]。降钙素原(PCT)是临床常用的炎性标志物，可用于AECOPD的诊断，但灵敏度较差。生长分化因子15(GDF-15)是一种由巨噬细胞、脂肪细胞分泌的细胞因子，可作为急性呼吸困难患者的诊断标志物[5]。趋化因子配体12(CXCL12)是一种由滤泡基质细胞分泌的炎症因子，参与肺癌等呼吸系统疾病的病理生理过程[6]。本研究通过探讨老年COPD患者血清GDF-15、CXCL12、PCT水平与肺功能和慢性阻塞性肺疾病评估测试量表(CAT)评分的关系及3项指标诊断AECOPD的价值，为临床诊疗提供相应的理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2018年12月本院诊治的119例老年COPD患者，根据病情轻重分为AECOPD组(68例)和COPD稳定期组(51例)；选取同期60例健康体检者作为对照组。纳入标准：COPD的诊断符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[7]中的诊断标准；年龄≥60岁。排除标准：严重肝、肾功能障碍者；合并肺栓塞、哮喘、活动性肺结核、支气管扩张症、气胸等其他呼吸系统疾病者；合并癌症、免疫系统疾病和感染性疾病者；精神障碍、不能配合者；合并心脑血管疾病者。各组研究对象年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟情况等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核通过，研究对象均知情同意。见表1。

表1 各组研究对象一般资料比较

1.2方法 入组后，采集所有研究对象清晨空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，吸取血清，放置于-20 ℃冰箱备用。采用ELISA法检测GDF-15和CXCL12水平；采用胶乳免疫比浊法检测PCT水平；采用肺功能检测仪检测患者第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%pred)，计算第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)；采用CAT评价患者的生活质量，该量表共8个问题，总计40分，分值越高，提示患者病情越严重，生活质量越差。

2 结 果

2.13组血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比较 3组血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。AECOPD组和COPD稳定期组血清GDF-15、CXCL12和PCT水平高于对照组(P<0.05)，AECOPD组血清GDF-15、CXCL12和PCT水平高于COPD稳定期组(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清GDF-15、CXCL12和PCT水平比较

2.23组肺功能和CAT评分比较 3组肺功能和CAT评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。AECOPD组和COPD稳定期组FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于对照组(P<0.05)，CAT评分高于对照组(P<0.05)；AECOPD组FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于COPD稳定期组(P<0.05)，CAT评分高于COPD稳定期组(P<0.05)。见表3。

表3 3组肺功能和CAT评分比较

2.3血清GDF-15、CXCL12、PCT水平与肺功能和CAT评分的相关性 经Pearson相关性分析，血清GDF-15、CXCL12、PCT水平与FEV1%pred(r=-0.503、-0.610、-0.214，P<0.05)和FEV1/FVC(r=-0.514、-0.586、-0.184，P<0.05)呈负相关，与CAT评分呈正相关(r=0.636、0.483、0.350，P<0.05)。

2.4血清GDF-15、CXCL12、PCT对AECOPD的诊断价值 ROC曲线分析显示，血清GDF-15、CXCL12对AECOPD的诊断价值优于PCT。见表4和图1。

表4 血清GDF-15、CXCL12和PCT对AECOPD的诊断效能比较

图1 GDF-15、CXCL12和PCT诊断AECOPD的ROC曲线分析

3 讨 论

COPD患者急性加重期支气管黏膜的炎性反应较为剧烈，呼吸困难加重，支气管黏膜增厚，纤毛清除功能降低，引起分泌物增多，导致肺通气功能迅速下降，加重缺氧和二氧化碳潴留，诱发呼吸衰竭，增加患者的死亡风险[8]。因此，早期识别AECOPD，防止稳定期患者向急性期发展具有重要的意义。研究发现，AECOPD患者炎症细胞被激活，机体释放大量的炎症因子并向炎症部位聚集，加重炎症损伤和炎性反应，引起疾病的进展[9]。PCT、GDF-15和CXCL12是机体分泌的炎症因子，能够反映机体炎性反应的程度。

PCT是降钙素前体物，是由116个氨基酸组成的前肽糖蛋白，相对分子质量约为13×103。正常情况下，机体血清PCT水平较低，但是当机体出现感染后2～3 h PCT水平开始升高，12 h后达到高峰，与病情严重程度和预后密切相关[10]。本研究发现，AECOPD组和COPD稳定期组患者血清PCT水平明显高于对照组(P<0.05)，而且AECOPD组患者血清PCT水平也明显高于COPD稳定期组(P<0.05)，与程英等[11]的研究结果一致，提示PCT参与COPD的发病过程。这是由于AECOPD患者的细菌感染引起炎性反应加剧，刺激机体分泌PCT，致使血清PCT水平升高。

GDF-15属于转化生长因子-β超家族成员，是由308个氨基酸组成的应激反应蛋白，也是巨噬细胞、脂肪细胞受到刺激后分泌的细胞因子，广泛参与机体生长发育、炎症等病理生理过程[12]。正常情况下，机体血清GDF-15水平较低，当机体出现炎性反应时血清GDF-15水平上升。本研究发现，AECOPD组和COPD稳定期组患者血清GDF-15水平明显高于对照组(P<0.05)，而且AECOPD组患者血清GDF-15水平也明显高于COPD稳定期组患者(P<0.05)，与MUTLU等[13]的研究结果一致，提示GDF-15参与COPD病情的进展。这可能是由于患者发生COPD时，气道痉挛造成局部组织缺氧，损伤的组织不能及时修复，加剧炎性反应，导致机体各组织内GDF-15水平上升。

CXCL12又称为基质细胞衍生因子-1(SDF-1)，属于趋化因子蛋白家族成员，可与其受体结合形成CXCL12/CXRC4复合体，广泛表达于肺和肝脏等器官的基质细胞，参与机体的炎性反应[14]。本研究发现，COPD患者血清CXCL12水平明显高于健康对照者(P<0.05)，而且AECOPD患者血清CXCL12水平也明显高于COPD稳定期患者(P<0.05)，与段敬柱等[15]的研究结果类似，提示CXCL12可参与COPD发生、发展过程。这可能是由于COPD发病时，在脂多糖暴露的情况下，引起炎性反应，促使CXCL12与CXRC4特异性结合，导致中性粒细胞等炎症因子向损伤部位迁移，加重组织的损伤，而且COPD患者由于长时间的缺氧，刺激血管内皮细胞分泌CXCL12，致使血清中CXCL12水平明显上升[16]。

肺功能是常用于判断COPD患者病情严重程度和预后的指标。本研究发现，AECOPD组患者FEV1%pred和FEV1/FVC水平低于COPD稳定期组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示病情越严重，气流受限越明显。这可能是由于患者发生COPD后，中性粒细胞和巨噬细胞等炎症细胞释放炎症介质，加剧气道炎性反应，气道壁结构受到破坏，发生气流受限，而且机体的氧化应激反应也会加重COPD的炎性反应，降低肺功能[17]。CAT内容简单、易操作，临床上常用作COPD患者生活质量和病情严重程度的评价[18]。本研究发现，AECOPD组CAT评分高于COPD稳定期组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示ACEOPD患者生活质量较差，病情较严重。Pearson相关分析发现，血清GDF-15、CXCL12、PCT水平与FEV1%pred和FEV1/FVC呈负相关，与CAT评分呈正相关，进一步提示GDF-15、CXCL12和PCT与COPD患者的肺功能和CAT有关，参与COPD的病理生理过程。ROC曲线分析结果显示，GDF-15、CXCL12对AECOPD患者的诊断价值优于PCT。

综上所述，老年AECOPD患者血清GDF-15和CXCL12水平上升，与肺功能和CAT评分相关。GDF-15和CXCL12可作为诊断AECOPD的标志物。但本研究由于样本量较少，为单中心研究，存在一定的局限性，尚需日后加大样本量和进行多中心研究以进一步探讨GDF-15和CXCL12在AECOPD患者发病过程中的具体作用机制。