血清睾酮水平监测在晚期前列腺癌治疗中的临床意义

乔辉辉，乔保平

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052)

前列腺癌是全球范围内男性常见恶性肿瘤之一，1941年Huggins和Hodges发现雄激素剥夺可以延缓前列腺癌的进展[1]，但睾酮与前列腺癌发病风险的确切关系仍不明确。有研究[2]表明，对于性欲低下患者，接受睾酮治疗组和服用安慰剂组的前列腺癌发病率相似，血清睾酮以及其他性激素水平与前列腺癌风险之间没有关联。

本研究对郑州大学第一附属医院2016年1月至2020年6月收治的晚期骨转移性前列腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨睾酮在晚期前列腺癌内分泌治疗过程中的临床指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析郑州大学第一附属医院2016年1月至2020年6月收治的晚期骨转移性前列腺癌患者131例，年龄47～89(70.62±8.85)岁。纳入标准：接受持续性雄激素剥夺治疗+抗雄激素(排除期间行放疗、化疗、姑息性切除或联用抗肿瘤药物等)，具体方案：亮丙瑞林+比卡鲁胺。

1.2 观察指标所有患者在随访期每个月检测1次睾酮和前列腺特异性抗原，每半年检查磁共振及骨扫描，记录以下变量：年龄、Gleason评分、初诊前列腺特异性抗原、每月前列腺特异性抗原、治疗过程中血清睾酮最高值、初诊前列腺体积。观察患者从治疗开始到进展为去势抵抗性前列腺癌所用时间(转移去势抵抗性前列腺癌诊断标准：血清睾酮<0.5 ng/mL，且前列腺特异性抗原间隔1周连续3次上升，较最低值升高50%以上或影像学发现有2个或2个以上的新病灶)。按治疗过程血清睾酮最高值以及国内外去势标准分为3组，其中低睾酮去势(<0.2 ng/mL)组50例、高睾酮去势组(0.2～0.5 ng/mL)43例、未去势组(>0.5 ng/mL)38例。比较3组中进展为去势抵抗性前列腺癌的比例以及进展为去势抵抗性前列腺癌时间，分析血清睾酮最高值与进展为去势抵抗性前列腺癌时间的相关性。

2 结果

2.1 3组患者临床资料比较低睾酮去势组患者年龄(72.80±7.81)岁；初诊前列腺特异性抗原值(76.17±55.93)ng/mL；前列腺体积(44.94±12.46)mL；Gleason评分(7.78±1.06)分，其中6分4例、7分20例、8分11例、9分13例、10分2例；随访时间(26.54±10.13)个月。高睾酮去势组患者年龄(69.44±9.86)岁；初诊前列腺特异性抗原值(74.87±50.33)ng/mL；前列腺体积(41.85±15.80)mL；Gleason评分(7.67±1.06)分，其中6分3例、7分21例、8分9例、9分7例、10分3例；随访(22.98±8.85)个月。未去势组患者年龄(69.08±8.59)岁；初诊前列腺特异性抗原值(91.28±50.95)ng/mL；前列腺体积(45.99±14.38)mL；Gleason评分(8.00±0.96)分，其中6分2例、7分11例、8分10例、9分15例；随访时间(15.58±6.28)个月。3组患者年龄、初诊前列腺特异性抗原值、初诊前列腺体积、Gleason评分总体比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组患者临床资料比较

2.2 3组患者进展为去势抵抗性前列腺癌百分率比较低睾酮去势组中进展为去势抵抗性前列腺癌者22例(44.00%)，高睾酮去势组中进展为去势抵抗性前列腺癌者33例(76.74%)，未去势组中进展为去势抵抗性前列腺癌者35例(92.10%)。3组进展为去势抵抗性前列腺癌百分率总体比较有统计学意义(χ2=25.162，P<0.001)。其中低睾酮去势组与高睾酮去势组比较：χ2=10.258，P=0.001；低睾酮去势组与未去势组：χ2=21.897，P<0.001；高睾酮去势组与未去势组比较：χ2=3.533，P=0.060。

2.3 3组患者进展为去势抵抗性前列腺癌时间比较3组患者进展为去势抵抗性前列腺癌时间总体比较差异有统计学意义(F=62.290，P<0.001)。两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.4 131例晚期骨转移性前列腺癌患者血清睾酮最高值与进展为去势抵抗性前列腺癌时间的关系Person相关分析结果显示，131例晚期骨转移性前列腺癌患者血清睾酮最高值为(0.43±0.75)ng/mL，与进展为去势抵抗性前列腺癌时间[(19.42±5.78)个月]呈负相关(r=-0.764，P<0.001)。

表2 3组患者去势抵抗性前列腺癌进展时间比较

3 讨论

雄激素剥夺治疗是晚期转移性前列腺癌患者的基础治疗，但经过18～24个月的内分泌治疗后，几乎所有患者都进展为去势抵抗性前列腺癌[3]，此后患者将面临疾病进展,生存时间缩短的困境，因此最大限度延长患者对抗雄激素药物敏感的时间，对于临床治疗效果具有重要意义。

本研究通过对131例晚期骨转移性前列腺癌患者临床资料进行回顾性分析，按前列腺癌内分泌治疗开始后患者血清睾酮最高值水平分为3组。观察3组患者从内分泌治疗开始至进展为去势抵抗性前列腺癌时间、进展为去势抵抗性前列腺癌百分率进行统计分析。探究睾酮这一影响因素与去势抵抗性前列腺癌进展的具体关系，为临床监测前列腺癌患者疾病进展、治疗方案选择提供参考依据。基于本研究结果，我们认为监测雄激素剥夺治疗过程中的血清睾酮水平，在明确疗效、判断预后和评估生存时间中非常重要。

去势抵抗性前列腺癌的致病机制尚不完全明确，目前已知的主要分为雄激素受体相关机制和非雄激素受体相关机制2个方面，进展为去势抵抗性前列腺癌时，雄激素受体通路通过多种机制被重新激活，包括肾上腺和前列腺癌细胞本身产生雄激素、雄激素受体基因扩增或过度表达、雄激素受体剪接变异体、雄激素受体共调节因子的异常表达、雄激素受体翻译后修饰的异常以及雄激素受体配体结合域的获得性功能突变[3]。此外，前列腺癌细胞表现出不同程度的雄激素敏感性[4]，雄激素敏感细胞在低睾酮环境中的生长将受到抑制，因此需要持续有效的雄激素剥夺。然而雄激素不敏感细胞的生长不会被阻止，且大部分非雄激素依赖性前列腺癌患者中雄激素受体仍高度表达[5],因此监测血清睾酮能及时观察疾病的进展，并进行下一步治疗。

前列腺特异性抗原作为前列腺癌诊断和评估进展的生物标志物,是一种由前列腺上皮细胞产生的蛋白酶，用于液化精液，同时分泌到精液和血液中，其并非是前列腺癌的特异性指标[6]，但由于其与雄激素受体活性的相关性，是前列腺癌细胞增殖的标志，前列腺特异性抗原基因的启动子包括几个雄激素受体结合位点，通过与睾酮结合激活雄激素受体，启动前列腺特异性抗原的转录和翻译[7]。然而，前列腺特异性抗原在检测雄激素受体信号时瞬时波动方面的局限性影响了其评价效果[8]，血清睾酮水平检测可以更及时、更准确评估雄激素剥夺的疗效,同时可以识别睾酮的去势逃逸或突破效应[9]。

Morote等[10]的研究发现，突破效应的发生率为31%，其中25%的患者血清睾酮>0.5 ng/mL，未发生突破效应者生存时间较发生突破效应的生存时间显著增加。有研究[11]还发现，与血清睾酮水平较高患者相比，血清睾酮水平低的患者进展为去势抵抗性前列腺癌时间延长,死亡风险显著降低。而在去势抵抗性前列腺癌阶段，维持睾酮的去势水平亦可使患者获得更长的生存时间[12]。本研究结果表明，血清睾酮与进展为去势抵抗性前列腺癌时间呈负相关性，血清睾酮水平越高，进展为去势抵抗性前列腺癌时间越短，因此，最大限度降低血清睾酮水平是治疗转移性前列腺癌的关键。

以往，很多医生都更关注前列腺特异性抗原，对睾酮监测的关注度还不够，而国内外各大指南中都推荐将血清睾酮水平0.2 ng/mL作为判断前列腺癌治疗预后及生存获益的观察点。COU-AA-302研究[3]发现，未接受化疗的去势抵抗性前列腺癌患者，早期联合阿比特龙可显著延长疾病无进展生存时间，降低死亡风险。也有研究[13]认为，血清睾酮水平可能是一个有用的生物学标志，可用于确定去势抵抗性前列腺癌中优先推荐使用雄激素受体靶向药物的患者。因此，注重前列腺癌的血清睾酮管理与监测，可帮助临床医生更准确给出更优的治疗方案，使患者的获益最大化。

我们意识到研究的几个局限性和其他人的差异：1)纳入研究中血清睾酮的临界值是可变的而不是标准化的，故选用血清睾酮最高值进行相关性研究；2)因为进展为去势抵抗性前列腺癌后治疗方案的争议和交叉，未对患者进行后续生存时间的相关研究，但有相关研究[13]认为，在去势抵抗性前列腺癌阶段，血清睾酮水平与降低疾病进展风险显着相关，血清睾酮水平较低的患者预后更差。而Kamada等[14]的研究表明，血清睾酮<0.2 ng/mL是生存时间的重要预后因素。Claps等[15]在其综述中也提到血清睾酮水平与前列腺癌预后之间的关系在不同的临床阶段中会有所不同；3)本文为回顾性研究，且所涉及的样本数量有限，本研究结论有待多中心、大样本数据研究进一步验证；4)有学者认为较低的血清睾酮水平更易发生雄激素剥夺的耐受和抵抗[13]，因此，可以推测在达到去势水平后，缓慢降低睾酮或给予连续双极雄激素治疗，可能延缓疾病的进展。

随着患者从激素敏感性到去势抵抗状态的疾病进展，将来需要更详细的研究以及更多的数据来探索睾酮的这种在前列腺癌不同阶段的预后评估作用。